生物化学家研究我们细胞中的酶何时在人类疾病中出错和行为不端。特拉华大学研究人员授予NIH赠款，以研究橡皮酶出错并导致癌症的原因。特拉华大学生物化学家杰夫·马克里奇正在试图弄清楚所谓的mRNA橡皮酶如何在我们的细胞中工作，为什么这些橡皮有时会行为不端并导致癌症，以及科学如何为这个问题的可能解决方案铺平道路。核糖核酸（RNA）是一种单链分子，从我们体内的DNA中复制而来。MessengerRNA（mRNA）分子携带指令代码，告诉我们的细胞如何做生存所需的一切，例如何时、何地以及如何制造蛋白质或酶。我们体内细胞控制mRNA分子的多种方法之一是用不同的化学基团装饰它们，这些化学基团微妙或急剧改变信息的传递方式。化学和生物化学助理教授Mugridge最近被国家卫生研究院（NIH）授予1,,美元，用于研究可以像橡皮一样发挥作用并去除mRNA分子上发现的关键化学基团（称为甲基团）的特定酶。对于胶质母细胞瘤等难以治疗的癌症，有时这些甲基橡皮酶在癌细胞中过度表达——这意味着太多的橡皮酶同时起作用。这可能导致mRNA分子缺乏重要信息，这些信息可能会改变他们传递的信息，从而导致癌症进展和肿瘤生长。
特拉华大学助理教授JeffMugr人们对这些橡皮酶如何决定消除或保留哪些甲基团、它们多久消除健康细胞中的甲基团或为什么在某些人类疾病中行为不端知之甚少。挑逗基本细节Mugridge和他的实验室里的两个博士生一起，专门研究一类名为RNA脱甲基酶的橡皮酶。脱甲基酶去除RNA上的甲基基，这些基团在基因表达和胶质母细胞瘤或急性髓细胞白血病等癌症的进展中发挥重要作用。RNA甲基化是一个生化过程，可以像开关一样打开或关闭我们细胞中的某些活动。众所周知，它对于产生形状合适的RNA分子、合成蛋白质和确定RNA分子在细胞中的寿命等非常重要。mRNA上的甲基修饰在细胞命运决定和胚胎干细胞在发育过程中的分化方式中也发挥着作用。Mugridge说，科学家最近发现了一些RNA甲基修饰橡皮，这增加了这些甲基团可以写出和从mRNA转录中删除的有趣可能性。但是，这些橡皮酶如何识别和选择从RNA上发现的数千个甲基中去除哪些特定的甲基基基，以及它们这样做的频率，仍然鲜为人知。这是经常发生的，还是罕见的事件？它只发生在疾病或特定细胞类型中吗？这些是Mugridge和他的团队计划回答的一些问题。研究团队还将探索蛋白质和其他辅助因子，如维生素C，如何调节细胞中的脱甲基酶活性。Mugridge说：“从长远来看，如果我们对这些脱甲基酶的工作原理有高分辨率的图像，那么我们可以开始了解每种橡皮是如何与不同的人类疾病和疾病进展联系起来的。”“这将为我们提供更好的信息，说明这些酶中哪些是抑制的目标，以及如何减缓癌症中的肿瘤进展。”例如，在胶质母细胞瘤中，一种被称为FTO的橡皮酶被过度表达，这意味着胶质母细胞瘤细胞比正常细胞细胞产生更多。这导致了这些癌细胞中RNA的许多甲基擦除活性，这似乎对癌症进展很重要。研究表明，当药物抑制FTO时，它会减缓胶质母细胞瘤的癌症进展。然而，科学家没有找到选择性和有效地针对RNA脱甲基酶治疗癌症的治疗方法。如果Mugridge和他的团队能够弄清楚这些脱甲基酶的工作原理以及细胞如何控制其功能的分子细节，他们可以寻找方法来操纵哪些甲基团从RNA中被删除，并为有助于纠正疾病中行为不端的橡皮酶的治疗方法铺平道路。他说：“如果我们了解RNA分子是如何结合的，它在蛋白质表面的确切结合位置，以及它如何与构成蛋白质的特异性酸相互作用，我们也许能够填补谜题中缺失的部分，然后开发工具来监测或影响细胞中的这种擦除活动。”在最小的细节中寻找线索在布朗实验室，Mugridge和他的学生在细菌细胞中产生蛋白质，然后净化和分离感兴趣的特定RNA脱甲基酶。来自化学-生物界面项目的博士生BrittanyShimanski正在使用这些纯化酶进行生物化学和结构生物学研究，以更好地了解橡皮酶的功能并选择其目标。Mugridge解释说，如果团队能与他们作用的改良RNA基团复杂地生长蛋白质晶体，他们可以把它们带到国家实验室，用高强度X射线拍摄它们，以获得酶形状的3D图像，包括有关所有原子的位置以及酶如何与它们将要擦除的甲基RNA结合的信息。这种原子尺度的结构生物学信息可以提供酶如何工作的批判性见解，并将为博士生LukeCalzini的工作提供信息，以了解这些橡皮酶如何由不同的蛋白质或小分子辅助因子（如维生素C）控制，这些蛋白质或辅助因子可以改变其活动或选择性。这项工作也可以为科学家提供在细胞中提出具体问题的新方法。Mugridge说：“我们认为我们正在研究一个重要问题，这个问题可能对了解不同疾病如何运作以及它们如何受到RNA甲基化变化的影响具有重要意义。”这个新的五年期项目由NIH的最大化调查员研究奖（MIRA）计划提供资金。