浆细胞是由人体B淋巴细胞产生的一种免疫细胞，人体受到病原体攻击后会刺激浆细胞产生大量抗体，是人体适应性免疫系统的重要组成部分。研究人员在体外血浆细胞分化测定中发现，早期B淋巴细胞活化过程中的维生素C处理能够通过增强TET2/3介导的DNA去甲基化来促进浆细胞分化，增加抗体滴度和分泌IgG的浆细胞，进而提高人体免疫力。同时，通过使用Gulo-/-小鼠在体内模拟人维生素C缺乏症，研究人员证明了维生素C缺乏症会大大减少抗原免疫后抗体和浆细胞的产生。更重要的是，成熟B淋巴细胞中Tet2和Tet3的缺失完全消除了维生素C对浆细胞分化的影响，表明维生素C是通过TET酶促进了浆细胞分化。因此，该研究揭示了维生素C与浆细胞分化的调控之间先前未见的联系。
该研究发现，维生素C可以通过激活DNA去甲基化酶TET，调控生发中心B细胞的表观遗传学修饰，从而促进生发中心B细胞向浆细胞分化，增强抗体的产生。
B细胞需要通过生发中心反应，分化为浆细胞，才能分泌大量的抗体。DNA表观遗传修饰在B细胞发育中发挥重要作用，例如初始B细胞、浆细胞、记忆B细胞和生发中心B细胞各具有不同的DNA甲基化状态。作为重要的DNA去甲基化酶，TET在多种细胞发育中承担着调控甲基化水平的重要角色。常兴团队早期研究发现TET可调控B细胞早期分化和基因组增强子的可及性。另外，近年来有研究证据表明维生素C是TET家族的协同作用因子，例如，维生素C可以通过TET抑制急性髓系白血病（AML）细胞增殖，维持造血干细胞内稳态等。在这项研究中，研究者首先利用体外浆细胞分化模型，发现维生素C可以显著提高生发中心B细胞向浆细胞的分化。后续实验进一步发现，即使只在分化早期加入维生素C，在生发中心B细胞向浆细胞分化阶段撤掉维生素C，仍然可以促进浆细胞的分化。在小鼠体内NP-KLH免疫模型中，即使只在生发中心B细胞分化阶段注射维生素C，在免疫后第45天仍能观察到特异性抗体和抗体分泌细胞显著增加。这些结果表明维生素C可以通过调控生发中心B细胞的表观遗传修饰，持续性的影响浆细胞的分化过程。类似的，在维生素C缺陷的小鼠中（Gulo敲除），抗原免疫后小鼠浆细胞分化水平和抗体水平都有显著下降。为进一步探索这一现象的机制，研究人员发现维生素C处理后，B细胞DNA中5hmc这一表观修饰显著提高。而对于TET2/3缺失的B细胞，维生素C不改变5hmc水平，且无法促进浆细胞的分化。转录组高通量测序（RNA-seq）也发现，野生型B细胞中维生素C处理可造成数百个差异表达基因，但在TET缺陷的细胞中，维生素C对这些基因的表达失去影响。例如，诱导浆细胞分化的重要转录因子Prdm1（Blimp1）在维生素C处理后表达显著升高，非偏好性网络分析也表明，Prdm1是维生素C处理浆细胞分化的核心因子。维生素C可以促进多个Prdm1增强子上的CpG位点的去甲基化，而这一过程也完全依赖于TET2/3的表达。总的来说，该研究揭示了维生素C促进浆细胞分化的新机制，提示营养元素和浆细胞发育及体液免疫间存在密切的联系。论文链接：