杨江江翻译
研究目的：在危重病人中，由于机体需求增加和摄入量减少，维生素C缺乏和维生素C缺乏症很常见。由于维生素C具有多种功能，缺乏会加重病情，影响康复。
最近的发现
维生素C是一种关键的循环抗氧化剂，具有抗炎和免疫支持作用，是重要的单、双氧酶的辅助因子。越来越多的关于创伤、缺血/再灌注和脓毒症模型的临床前研究表明，服用药理学剂量的维生素C可以减轻氧化应激和炎症，恢复内皮细胞和器官功能。较早的研究表明，当维生素C在补充剂量(每天静脉注射2-3g维生素C)时，器官功能障碍较少。最近使用药理学剂量(6-16g/天)的小型对照研究表明，维生素C可以减少血管活性药物的支持量和减少器官功能障碍，甚至可能降低死亡率。
总结
短程静脉注射药理剂量的维生素C似乎是一种有前景的，耐受性好且廉价的辅助治疗方法，用于调节严重脓毒症，创伤和缺血再灌注后过度的氧化应激。在大规模推荐应用前，有必要进行大的随机对照试验，以提供更多的证据。
关键字
抗氧化剂，危重护理，多器官功能障碍，氧化应激，维生素C
要点
●由于需要增加，尽管有标准的肠内（外）营养，危重病人经常会出现维生素C缺乏，并且可能持续存在。
●维生素C具有多效性，是关键的循环抗氧化剂，具有抗炎和免疫支持作用，是单氧酶和双氧酶的辅助因子。
●由于肠内吸收能力具有最大值，导致肠内吸收不足，需要每天静脉注射2-3g(补充剂量)来恢复正常的血浆浓度。
●在较早的研究中，在补充剂量下使用维生素C能减少器官衰竭；最近的小型对照研究表明，在药理学剂量(6-16g/天)下使用维生素C能减少血管活性药物的支持量，加速器官衰竭的恢复，甚至可能降低死亡率。
●尽管草酸盐的排泄增加，短疗程使用药理学剂量的维生素C似乎具有很好的耐受性，甚至可能改善肾功能。
前言
我们中的许多人会把维生素C缺乏与船员在“地理大发现时代”死于坏血病联系在一起。然而，现在很明显，维生素C缺乏当然不仅是过去的事，而是在极端情况下发展而来的。事实上，危重症患者经常出现维生素C缺乏(正常血浆水平23umol/l)[1]。最近的一项研究发现，88%的脓毒血症患者达到维生素缺乏水平(即23umol/l)，38%的脓毒血症患者维生素C达到坏血病水平(即11umol/l)[2]。在池塘龟身上可以观察到维生素在生理上的重要性，因为它们的大脑中含有特别高浓度的维生素C。这些动物在潜水过程中对缺氧表现出较高的耐受性，维生素C可能有助于防止缺氧后再氧化过程中对神经元的氧化损伤[1]。跟这些淡水龟类似，有证据表明[3]，维生素C可以保护患者免受过度氧化应激的影响，早期干预可能会改善预后[4]。
为什么会缺乏维生素C?
急性维生素C缺乏可能是由于严重疾病引起的氧化应激增加了代谢消耗，同时减少了脱氢抗坏血酸(DHA)、氧化维生素C的再循环利用。大多数动物都能从葡萄糖-6-磷酸盐中合成维生素C，并且在应激时内源性合成增加[5]。
然而，由于编码维生素C合成的终端步骤的L-古洛糖酸-g-内脂氧化酶的突变，人类已经丧失了合成维生素C的能力。在正常情况下，饮食摄入量足以使维生素C水平保持在正常范围内。然而，在重病期间，需求的增加可能导致不足。多器官衰竭患者的维生素C水平最低，血浆维生素C水平与序贯器官衰竭评估(SOFA)评分和死亡率成反比[7]。由于维生素C具有多效性，缺乏维生素C可加重病情，阻碍康复。因此，在氧化应激过度的情况下，补充剂量，或许药理剂量的维生素C，可能是一种有效的辅助治疗方法。在这种情况下，至关重要的是要静脉给予维生素C，因为在重病期间，肠内摄取维生素既不可预测又有限。在这篇综述中，我们将总结目前关于维生素C在危重病人中的关键作用的知识。为了实现这一目的，我们将讨论过去5年发表的临床和临床前研究，研究静脉注射补充的和药理剂量的维生素C在创伤、缺血/再灌注损伤和脓毒症中的辅助治疗作用。
病理生理学
在多种危急情况，如创伤、缺血/再灌注损伤和脓毒症，氧化应激起着至关重要的作用。最初的损伤通过激活核因子kappa-B释放细胞因子和通过各种相互关联的途径(8、9)(图1)产生多种活性氧(ROS)诱导炎症反应的进展，导致线粒体解偶联磷酸化，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂氧合酶、环氧酶和诱导氮氧化酶(iNOS)，以及儿茶酚胺的氧化。活性氧的大量存在，特别是当抗氧化剂如维生素C不能充分抵抗时，会导致细胞损伤、广泛的内皮功能障碍和进展性器官功能障碍。
为什么维生素C会起作用
在重病期间，维生素C具有多效性，如作为关键的循环抗氧化剂，具有抗炎和免疫支持作用，是单氧酶和双氧酶的辅因子(表1)。所有这些重要的功能都是基于电子的转移。多效作用可以减少细胞和器官的损伤。
药代动力学
膳食维生素C是通过可饱和黏膜钠依赖性维生素C转运体1(SVCT1)吸收的，志愿者通过肠道摄入umol/l后，血浆维生素C水平最高。只有静脉补充维生素C才能达到超越生理的水平。维生素C被肾小球过滤，并在近端小管(SVCT1)中被主动重新吸收。血浆中维生素C水平在55umol/l左右时，维生素C开始从尿中排出。管内重吸收是可饱和的。维生素C被主动地转运到组织细胞中(SCVT2)，导致细胞内浓度高于血浆，特别是在活化的白细胞和神经元中，以对抗活性氧（ROS）的损伤。维生素C通过SVCT2和与DHA一样通过葡萄糖转运体1进入大脑。
在危重病人中，由于可饱和的肠内转运、粘膜功能的减弱和需求的增加，肠内摄取不足于使血浆水平的正常化。尽管摄入推荐量的肠内（外）营养[1，2，6]，但缺乏仍然存在。为了恢复危重病人的血浆水平，最少2-3g静脉注射(i.v.)维生素C是必须的[18，19]。分别为10g和大约16g的i.v.维生素C/日[18，20]可以通过线性剂量-响应关系达到umol/l以上的血浆水平[18]。
图1.原发性创伤（创伤、缺血/再灌注损伤、脓毒症）后的病理生理通路诱导氧化应激和全身炎症，可导致远隔器官功能障碍。NF-κB，核因子-κB；NO，一氧化氮。
临床前研究
正如我们在年综述[11]的那样，许多研究调查了在脓毒症和缺血/再灌注的临床前模型中使用药理剂量的维生素C，结果显示了氧化应激和炎症的减弱以及内皮和器官功能的恢复。此后，在创伤、缺血/再灌注损伤和脓毒症的临床前模型方面进行了一些新的相关研究。
在猪多发伤模型中，iv维生素C(50和mg/kg)显著降低了促炎症介质[白细胞介素(IL)-1、IL-8和纤溶酶原激活物抑制剂-1]，并显著减少了肺损伤(出血、间隔水肿和炎症)、肝和肾的损伤(微血管病和细胞浸润)[21]。
在心脏骤停大鼠模型中，维生素C(50和mg/kgi.v)可以减少心肌损伤，并改善神经系统预后和存活率[22]。然而，在另一项研究中，mg/kg的维生素C影响了复苏，这可能是由于使用了更大的剂量的原因[23]。在离体灌注的大鼠心脏和离体心肌细胞中，维生素C通过减少钙超载和阻止线粒体通透性转换孔[24]的开放，抑制ROS的生成，减少梗死面积，并改善心脏功能。在大鼠缺血/再灌注肾脏模型中，静注50mg/kg维生素C可以减少肾脏损伤和保存肾脏组织，特别是与氢化可的松联合使用时[25]。
在盲肠的结扎/穿孔脓毒症模型中，与不能合成维生素C的Gulo-/-基因敲除小鼠相比，在野生型小鼠中，多器官功能障碍和死亡率较低。在Gulo-/-和Gulo+/+小鼠皮下注射mg/kg维生素C都能改善细胞免疫抑制和减少器官功能障碍以及死亡率，支持使用超生理剂量维生素C具有额外益处[26]。在人肺内皮细胞中加入脂多糖诱导的高渗透性维生素C仅在联合氢化可的松时能增强内皮屏障功能[27]。
临床研究
如我们之前的综述[1、11]，两项较早的对创伤病人的研究[一项例的随机对照试验(RCT)[28]和一项例[29]病人每天静推3克补充剂量的维生素C联合维生素E的前后研究]显示器官功能障碍、住院时间[28、29]和死亡率[29]的降低。在这个人群中，此后没有进行新的临床试验。同样，在烧伤患者中，自年以来没有进行新的临床研究。这留给我们只有两项先前的小型研究，这些研究使用了大量的维生素C(66mg/kg/h，持续24小时)，结果显示可减少液体的需求，增加尿量[30,31]。
关于缺血/再灌注损伤，在心脏骤停或卒中后的危重患者中还没有进行临床研究。ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗前i.v.维生素C，使血浆浓度达到1mmol/l以上，其左心室功能和微血管功能明显优于[32]低于1mmol/l水平的患者。在例患者的RCT中，在选择性冠状动脉介入治疗前注入3g维生素C，结果心肌损伤明显减轻，并延缓了8-羟基-2-脱氧鸟苷（一种氧化应激标志物[33]）的增加。
最近的几项主要针对脓毒症的临床研究应用了药理学剂量的维生素C。在一项24例严重脓毒症和脓毒性休克患者的小型RCT中，50和mg/kg/d剂量减少了炎症反应,降低了循环中游离细胞和线粒体DNA的水平，增加了抗菌蛋白的水平[14]，并降低了SOFA评分，在mg/kg/d组中变化的范围更大[20]。在第二个28例外科ICU感染性休克患者的小型RCT中，静注mg/kg/d的维生素C降低了对血管加压药的需求和死亡率[34]。最近的一项关于维生素C、氢化可的松和硫胺素的“鸡尾酒”研究不仅震惊了重症医学界，也震惊了新闻界，因为它对死亡率有相当大的影响(标准护理组40%：维生素C/氢化可的松/硫胺素组8%)。此外，血管活性药物的维持时间明显缩短(54.9比18.3h)，SOFA评分下降更快。重要的是，维生素C组的肾功能更好，这对关于草酸盐肾病的潜在风险是令人放心的。然而，这项研究的局限性是患者数量少，病例对照组(尽管匹配良好)，以及单中心设计[35]。
副作用
静注药理学剂量的维生素C的潜在副作用是草酸盐肾病，促氧化活性，以及快速血糖测量中引起的伪高血糖[36]。
维生素C主要代谢DHA(可逆的)，以及代谢2,3-二酮-1-古兰酸和草酸(不可逆)(图2)。草酸盐是在尿液中排泄的。在原发性高草酸尿中，草酸盐肾病的发生及进展需要几个月到几年的时间。长期补充高剂量维生素C会增加草酸盐肾病的风险。在最近对危重患者进行的短期高剂量对照研究中，没有报道草酸盐肾病[1]，肾功能甚至有所改善[35]。几乎没有病例报道描述烧伤病人在使用维生素C(和g24小时)后草酸盐肾病比大多数临床试验高得多[36]。
高浓度的维生素C在部分POCT血糖仪会影响血糖测量，导致测量结果虚高[37]。如果积极的胰岛素治疗被错误的应用，这可能导致低血糖。因此，给药理剂量的维生素C后的血糖测量应在中心实验室或血气分析[38]。
维生素C能诱导促氧化作用。当向活性氧提供一个电子时，维生素C转化为抗坏血酸自由基，它可以变成促氧化剂，经常取代更强和不稳定的自由基。此外，维生素C可以分解铜、铁等金属的离子状态，通过芬顿反应产生超氧化物和过氧化氢。最近的一项综述显示，维生素C在体内主要减少了氧化损伤，尽管具有体外抗氧化作用[39]。葡萄糖-6-磷酸缺乏症患者应避免静注高剂量的维生素C，因为这些患者可能发生溶血。
与硫胺素和氢化可的松协同作用
维生素C可以逆转糖皮质激素受体的氧化，恢复糖皮质激素的活性。反之亦然，糖皮质激素刺激SVCT2的表达，SVCT2积极地将维生素C转运到组织细胞中，但在脓毒症中被下调。
因为消耗的增加[40]，脓毒症患者经常发生硫胺素缺乏。硫胺素缺乏可以促进乙醛酸还原为草酸来替代氧化为二氧化碳(图2)，增加了高草酸盐尿症的发生。此外，硫胺素是能量代谢的重要辅助因子，硫胺素缺乏导致线粒体功能障碍和氧化应激[41,42]。补充硫胺素可减少高草酸盐尿症，并与氢化可的松、维生素C协同减少器官功能障碍，改善预后[35]。
讨论
在考虑所有可用的证据时，静脉注射补充剂量，但可能需要更大的药理学剂量的维生素C，对氧化应激增加的重症疾病，如创伤，缺血/再灌注损伤和脓毒症，是一个有希望的潜在辅助治疗方法。越来越多的临床（临床前）研究支持这个好的病理生理学原理。
然而，临床前研究并没有显示出明确的结果，而且临床研究大多是小型的、单中心的，并不是所有的研究都是随机的。剂量差别很大，通常与其他抗氧化剂或氢化可的松联合使用。因此，立即广泛推广使用药理剂量范围内的维生素C的要求，在现在不应受到重视。但其他ICU人群可能会受益，比如心脏骤停、外伤或烧伤后的患者。在脓毒症人群中，一些大型双盲RCT正在进行，他们有必要提供更多的证据。
如果维生素C确实有益于危重病人，仍然有许多未解之谜，例如：
（1）我们的病人有缺乏吗?首先，我们需要在临床实践中对维生素C状况进行可靠的筛查。目前，血浆维生素C水平的测定是复杂而昂贵的，不能用于日常实践。
（2）我们应该提供补充剂量还是药理学剂量?没有比较研究表明最近推荐的1.5gq6h是最理想的[35]。因为可能需要药理剂量来优化维生素C的抗氧化作用[43]，所以这些剂量的临床作用可能更强[20,32,34,35]。然而，关于副作用的大型研究是没有的。
（3）补充的最佳时间和持续时间是多少?也许，维生素C应该在最初的损伤后氧化应激达到最大时尽早给予。每个病人的最佳持续时间可能不同。我们认为大剂量的维生素C在急性期后应该停止，以允许细胞存活所必需的活性氧具有有益的信号功能。
（4）我们应该使用单次大剂量还是连续用药?抗氧化作用是剂量依赖性的，因此暂时的高峰可能是有益的。
（5）硫胺素与氢化可的松联合使用的相关性如何?从病理生理学上讲，这在脓毒症患者中似乎是合理的，但是对于创伤或心脏骤停后的患者没有可用的数据。目前，至少有8个RCT研究是单独使用维生素C，或与氢化可的松或硫胺素联合使用，它们将会回答其中一些问题。
结论
许多危重症患者，特别是那些表现出氧化应激的患者，都缺乏维生素c，因为他们的需求增加了，摄入减少了。由于存在最大的肠内吸收能力，肠内吸收不足，为了恢复正常的血浆浓度，需要每天静脉给予2-3g。一些较早的研究表明，维生素C是按补充剂量服用时，器官衰竭减少。最近一些小规模的对照研究表明，在药理学剂量(6-16g/d)中使用维生素C可以减少血管活药物的支持，加速器官衰竭的恢复，甚至可能降低死亡率。此外，尽管草酸的排泄增加，但是也许它甚至可以改善肾功能。与硫胺素和氢化可的松的联合使用是否更有益还有待证实。在建议大规模实施之前，需要大量的RCT研究来提供更多的证据和安全数据。到目前为止，短程维生素C的耐受性似乎很好，使得这种廉价且广泛可用的物质极有希望调节严重脓毒症、创伤和缺血后再灌注中的无法控制的氧化应激。
参考文献：略
杨江江赞赏