20150508视黄酸的结构代谢

齐焰,谢院生.视黄酸的结构、代谢、受体及其与器官发育的关系［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(5)：-.

维生素A是一种人体必需脂溶性维生素，主要通过其代谢产物视黄酸发挥作用，视黄酸对于器官的形成与分化、组织细胞的增生与凋亡起着重要作用，其摄入不足或过量均会引起组织器官发育异常。本文就视黄酸的分子结构、代谢过程、视黄酸受体以及视黄酸与器官发育的关系作一综述，旨在提高对视黄酸与组织器官发育关系的认识。

维生素A；视黄酸；视黄酸受体；器官发育

维生素A是一种人体必需的脂溶性维生素，这种维生素不能通过自身合成而必须来源于食物，主要来源于植物中的类胡萝卜素和动物中的视黄酯，它们在体内经过一系列生物学过程转化为视黄醇、视黄醛、视黄酸等生物活性物质，而维生素A的主要活性代谢产物是视黄酸。视黄酸对于器官的形成与分化、组织细胞的增生与凋亡起着非常重要的作用［1-2］，这些作用的发挥则是通过视黄酸与其受体结合后激活信号通路来实现的。维生素A缺乏后会引起胚胎眼、耳、神经系统、肢体、肺、心脏、泌尿生殖系统等多种器官的畸形，甚至导致胚胎死亡，称为维生素A缺乏症［3-4］；而在孕期摄入过量的视黄酸亦可对胚胎产生致畸作用，称为视黄酸胚胎病［5］。所以孕期适量维生素A的摄入对于胚胎的正常发育至关重要。

一、视黄酸的分子结构

视黄酸分子主要由三部分组成，包括一个较大的疏水基团——三甲基环己烯，一个连接单元——共轭四稀侧链，和一个极性碳氧官能基团——羧基［6-7］，结构决定功能，共轭双键很容易被氧化剂氧化，显示了该分子结构的不稳定性，这也意味着视黄酸必须在体内与某种结合蛋白结合来维持其稳定性，从而保证其生物学活性在体内的正常发挥，碳氧官能基团羧基的存在则可以保证其与受体稳定结合，从而激活后续基因转录及信号通路。在体内主要有3种视黄酸异构体：全反式视黄酸、9-顺式视黄酸和13-顺式视黄酸，其中全反式视黄酸发挥主要生物学作用［8］，而13-顺式视黄酸的生物学功能尚不清楚，且其血浓度很低［8］。全反式视黄酸和9-顺式视黄酸可调节多种基因的表达，并作为转录激活因子引起器官发育分化、细胞的增生凋亡。

二、视黄酸的代谢过程

视黄酸是维生素A的主要代谢产物，而动物及人体内并不能自身合成维生素A，必须依靠食物供给，植物性膳食中维生素A主要以类胡萝卜素的形式存在，最常见的是β-胡萝卜素，动物性食物中维生素A则以视黄酯的形式供给，视黄酸的合成代谢过程依次在小肠、肝脏和目标细胞中完成［7］。摄取富含类胡萝卜素和视黄酯的食物后会被小肠粘膜上皮细胞吸收并水解为视黄醇，在小肠上皮细胞中视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白（cellularretinol-bindingprotein，CRBP）结合，此复合物在卵磷脂视黄醇酰基转移酶（lecithinretinolacyltransferase，LRAT）的作用下转化为视黄酯，合成的视黄酯被包入乳糜微粒后分泌入血，该复合物随血循环转运至肝脏并被肝细胞摄取，在肝细胞中视黄酯再次被水解为视黄醇，随后与视黄醇结合蛋白（retinol-bindingprotein，RBP）结合并分泌入血，在血循环中与甲状腺素转运蛋白（transthyretin，TTR）结合，形成视黄醇-RBP-TTR复合物［7,9-10］，此复合物被目标细胞摄取，视黄醇在视黄醇脱氢酶（retinoldehydrogenase，RDH）的作用下被氧化为视黄醛，继之在视黄醛脱氢酶（retinaldehydrogenase，RALDH）的作用下被氧化为视黄酸（retinoicacid，RA）［11］。

体内的视黄酸主要有两条去路，一是与其核受体视黄酸受体（retinoicacidreceptor,RAR）和类视黄醇X受体（retinoidXreceptor，RXR）结合，激活基因转录活性和信号通路，调节组织器官的形成与发育；二是被分解代谢消除。参与视黄酸分解代谢最主要的酶是细胞色素P家族的成员，CYP26［12］。CYP26有4种异构体，分别为CYP26A1、B1、C1、D1［10］，其中CYP26A1、B1主要作用于全反式视黄酸并可被全反式视黄酸诱导形成［10,13］，最终形成产物4-羟基-视黄酸、4-氧化-视黄酸和18-羟基-视黄酸［14-15］。CYP26C1可以作用于全反式视黄酸和9-顺式视黄酸［16］。CYP26D1已在斑马鱼的隐脑、中脑、咽鄂弓等部位检测到，但其生物学功能尚不清楚［17］。不同物种、不同时期、不同组织的CYP26表达情况不同，所以任何一种CYP26异构体表达异常均会影响胚胎发育及器官的形成。

视黄酸对于胚胎发育、器官形成及组织细胞的增生与凋亡都发挥着不可替代的作用，它的缺乏或过量均可引起器官发育异常或胚胎死亡，因而维持体内视黄酸的平衡至关重要，不能仅靠膳食来调节，同时应注意体内与视黄酸合成和代谢的酶的活性，主要包括合成视黄酸的RDH和RALDH，以及与视黄酸分解代谢密切相关的CYP26的活性。无论合成、分解代谢中的哪种酶受抑制或缺陷均可引起相关疾病，这也为临床中一些疾病的治疗提供了新的思路。

三、视黄酸受体

体内与视黄酸结合的受体主要包括核受体RAR及RXR，这两种受体参与了胚胎多种组织器官的形成与发育［18］。其中RAR可以结合全反式视黄酸和9-顺式视黄酸，而RXR则只能与9-顺式视黄酸结合［7-8,11］。RAR和RXR均包括3种亚型α、β、γ［19］，其中RARα和γ均含有两种异构体（α1、α2，γ1、γ2），而RARβ则含有五种异构体（β1-4和β1′）［20］，RXR的三种亚型各自包含两种异构体［7］。视黄酸结合受体是由五部分组成的复合型受体，从左至右依次为A/B、C、D、E、F。A/B可以编码保守的N末端，具有自动转录激活功能，又称为AF-1功能区；C为DNA结合区，高度保守，与目标细胞DNA结合后发挥转录调节功能；D为连接C和E的铰链区域，与核受体的共同调节因子相互作用；E是由配体结合区域和活化功能区（AF-2）组成的多功能区域，兼有结合配体、形成RAR/RXR受体及与其它共同激活因子相互作用的功能，当与配体结合后可引起受体构象的改变；F区域连接C末端，其功能类似于AF-2［7,20-23］。视黄酸受体就是通过各功能区的相互协助而发挥作用的。当视黄酸配体缺乏时，该受体与共同调节抑制因子相互作用而发挥负性调节功能，当配体出现时则与共同激活因子结合，协助激活转录过程［24］。

RAR的转录活性通过RAR/RXR异二聚体的形成发挥作用［8］，而且有文献报告RXR可协助RAR某些作用的发挥［23,25］。当目标细胞中出现视黄酸时，与RAR/RXR异二聚体结合，引起该复合受体构象发生改变，并吸引多种受体共同激活因子促进转录及信号转导。该受体复合物DNA结合区与目标基因特异性视黄酸反应元件紧密结合，激活组蛋白乙酰转移酶，引起目标基因组蛋白乙酰化，染色质解聚，促进转录。而当缺乏视黄酸配体时，RAR/RXR复合物会与受体共抑制因子结合，激活组蛋白脱乙酰酶，引起目标基因脱乙酰化，染色质聚集和基因沉默［7,13］。RXR不仅可以与RAR结合形成异二聚体介导视黄酸引起的基因转录，还可以自身形成同二聚体，或与体内其它组织器官的核心受体结合形成其它类型异二聚体，如肝X受体、法尼醇X受体、维生素D受体、过氧化物酶增殖物激活受体、甲状腺素受体等［8,10,12,26］。而这些受体复合物的形成可以介导体内多种代谢反应，如脂质的代谢、胆汁酸的代谢等，因而视黄酸不仅可以与RAR/RXR受体复合物结合激活目标基因转录，还可以竞争性抑制其它受体复合物的作用，从而下调其它基因转录活性，这也可能是过量视黄酸导致胚胎组织器官畸形的一个原因。有研究显示RAR的配体有强致畸性，而RXR的配体则无致畸活性，证明视黄酸的致畸作用主要由RAR介导，而RXR则可增强RAR介导的某些致畸效应。

四、视黄酸与器官发育的关系

视黄酸在组织器官形成的过程中发挥了重要作用。早在年就发现，维生素A缺乏不仅会引起胎儿死亡而且会引起先天性畸形［27］。另有研究显示在孕期给予大量的维生素A同样会引起胚胎畸形［27-28］。这些畸形主要涉及眼睛、心脏、呼吸系统、泌尿生殖系统、骨骼、中枢神经系统等［27,29］，除此之外还可引起体内免疫代谢系统的紊乱。视黄酸通过激活多个基因位点的转录来调节发育，而视黄酸作用的正常发挥则主要依靠视黄酸受体的表达及视黄酸的适宜浓度。这也为孕期维生素A的异常摄入敲响警钟，即应适量摄入，达到营养均衡，以达到优生优育的目的。

1.视黄酸与眼睛发育：有文献报道胚胎时期维生素A的缺乏会引起眼睛及其周围组织的损害、眼前房的消失、晶状体或眼角膜的融合等［30］。视网膜是眼睛重要的感光换能结构，它是位于眼球最内层的神经组织，由外向内分为10层，其中包含光感受细胞层，此层中主要有视杆细胞和视锥细胞两种特殊分化的神经上皮细胞，而这两种细胞对于感受光刺激及刺激的神经传递起着非常重要的作用。有研究表明过量视黄酸在斑马鱼眼睛形成期会促进眼睛视网膜细胞增生从而导致重复视网膜［31］。在胚胎发育过程中体内的视黄酸会促进眼睛及视网膜色素上皮的发育，如果视黄酸供给不足或合成受抑制则使视杆细胞发育受限。

视杆细胞及视锥细胞中都包含有视色素，对于正常明暗视觉的维持及颜色的分辨起到了重要作用。视杆细胞表面含有视紫红质，视紫红质是由视蛋白及11-顺视黄醛组成，遇光时11-顺视黄醛变构为全反式视黄醛，并与视蛋白分离，产生暗视觉。全反式视黄醛可以转变为全反式视黄醇及11-顺视黄醛，全反式视黄醇经过一系列变化亦可转变为11-顺视黄醛，然后与视蛋白结合，形成新的视紫红质，进入下一光化学反应循环［32］。如果体内缺乏维生素A，则合成11-顺视黄醛受阻，视紫红质合成障碍，影响人的暗视觉，引起夜盲症。

2.视黄酸与神经系统发育:视黄酸在诱导体内外神经形成和发育的过程中发挥重要作用［33-34］，目前研究较多的就是视黄酸在隐脑发育中的功能［30］。有研究显示，在维生素A缺乏的动物模型中神经板后部隐脑发育障碍［30］。即使只有一部分视黄酸缺乏，同样会引起神经发育异常［35］。然而，不只是视黄酸的缺乏会影响神经系统的发育，与其相关的视黄酸受体的缺乏或突变同样会引起神经系统发育障碍［35］，这表明视黄酸是通过某种信号通路来发挥作用的。胚胎神经板中视黄酸是通过前旁轴中胚层中RALDH2的作用形成的，并弥散入临近的中枢神经系统。弥散入神经系统的视黄酸在胚胎中形成了从头到尾由低到高的浓度梯度。而外源性视黄酸可避免神经系统这种畸形的形成，表明视黄酸不仅仅依靠弥散入神经组织来发挥作用。影响视黄酸代谢的酶CYP26对视黄酸平衡的维持也发挥了重要作用。因此，不管是视黄酸的缺乏，或是视黄酸受体的突变，及与视黄酸合成及代谢相关的酶，任一环节出现问题，均会影响到中枢神经系统的正常形成及发育。

3.视黄酸与肾脏发育:人的肾脏发育始于胚胎第4~5周，在肾脏发育期间，输尿管芽上皮细胞和间充质细胞的相互作用促进肾脏的形成，并使其形成最佳肾单位数［36］。有研究显示至少有11种基因参与后肾的形成［36］，而视黄酸及其受体则主要通过调节c-ret基因的表达来维持正常的肾脏发育［30,37］。有文献报道，在维生素A缺乏的小鼠中会出现异位肾脏、肾脏融合、肾盂肾盏膨胀不全、异位输尿管开放和其他泌尿生殖道畸形［30,38-39］。而且维生素A的缺乏会使输尿管芽分支减少，肾单位数目下降。但维生素A摄入过量，使血视黄酸浓度过高则可抑制肾单位的形成和生长［40］。视黄酸是肾脏形成的关键调节因素，它控制输尿管芽分支的形成，而且越早干预这种影响越明显［41］。但还没有组织学证据显示是哪种细胞影响肾脏发育。不仅视黄酸本身会影响肾脏形成和发育，与之有密切关系的RAR也发挥着不可替代的作用。缺乏多种RAR异构体的复合突变鼠会死于宫内或出生后不久，且会导致多种组织器官发育异常，包括肾脏［30,41］。在RAR敲除鼠中同样可观察到肾脏形态的发育异常［36］。另外，在肾脏发育不全的动物模型中还可检测到视黄酸合成酶RALDH2的缺乏［36］，这进一步说明了视黄酸在肾脏发育过程中的重要作用。视黄酸与其受体相互作用，介导目标基因转录，视黄酸的缺乏或过量可能会引起RAR的失调，并继之影响到目标基因的转录，这个基因会在错误的地点或时间不表达或过量表达，因而引起器官畸形［27］。

4.视黄酸与其它器官发育：视黄酸的缺乏或过量不仅可以引起胚胎上述器官系统发育异常，还可以引起其它很多系统发育障碍。维生素A缺乏还会引起包括呼吸系统、生殖系统和循环系统等的异常［27］。当膳食中补充维生素A时，这些畸形会消失。而过量的维生素A会引起包括颅骨、骨骼、脑和颅面部的畸形，且这种器官发育异常是时间和剂量依赖性的［27］。视黄酸受体还与其它组织的受体，如肝X受体、甲状腺素受体等，形成复合受体，视黄酸的缺乏或过量亦会影响与其相关的代谢紊乱。

综上，视黄酸是维生素A最主要的代谢产物，它通过与受体RAR/RXR异二聚体结合而发挥作用。当视黄酸与其受体结合后，该复合物构象发生改变并吸引受体共同激活因子，视黄酸受体DNA结合区与目标基因特异性视黄酸反应元件结合，激活转录，调节细胞的增生与凋亡、器官形成与发育。这一过程是连续发生的，其中任一环节出现问题，都会引起细胞增生异常以及器官的畸形。因此，摄入适量的维生素A，避免视黄酸缺乏或过量，有助于组织器官的正常发育。

参考文献（略）

齐焰,谢院生.视黄酸的结构、代谢、受体及其与器官发育的关系［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(5)：-.