正分子医学期刊，第22期，年第四季度
叶酸和维生素B12对抑郁症的影响：
12个病例研究
作者：
JosephA.Mitchell,PhD,LPC1
1.MitchellandAssociates，POBox，Midland，MI
约瑟夫·A·米切尔博士
翻译：爱德蒙
概要营养在人类行为中起着不可或缺的作用，这不仅体现在对显现的肢体行为的影响当中，而且特别体现在营养对个体认知和情绪处理的影响中。缺乏营养，更确实地说，缺乏适当的营养，被认为对情绪有不利影响。以下12个案例研究将探讨把营养素补充剂纳入患者的饮食将在何种程度上影响他们的抑郁症症状。使用贝克抑郁量表-第2版或症状检查量表-90-修订版来初测和复测抑郁症的评分，本文将呈现这些结果。
介绍
最近的研究表明，缺乏某些营养素与内源性抑郁症之间存在着关联。1人体中叶酸（即维生素B9，译者注。）和维生素B12的缺乏可能导致血浆同型半胱氨酸浓度升高，因为缺乏这些营养素会导致同型半胱氨酸的甲基化失败。未能使同型半胱氨酸甲基化可能会损害单胺类神经递质代谢。1对于情绪健康而言，大脑中的神经递质（如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的水平充足是必需的。3现代社会的人群营养缺乏的状况已深入人心，且已有初步的科学证据表明，缺乏适当的营养与人群中日益普遍的抑郁症之间存在着可被证实的关联。4在年代中后期，世界卫生组织（WHO）将抑郁症列为临床上第四大最重要的失调症状，因为抑郁症的患病是导致残疾和死亡的第四大可能原因。5到年，抑郁症已成为导致残疾的第一大原因。4抗抑郁药物的治疗有效率止步在大约50%，而在实验研究中使用安慰剂的有效治疗结果约占32%。有些研究人员指出，营养素带来的这种影响可能直接与我们的试验中患者体内的总同型半胱氨酸水平较高有关，而总同型半胱氨酸水平较高表明由于缺乏甲基叶酸导致甲基供应不足，或者在有些更少见的抑郁症患者身上缺乏甲基化反应所需的维生素B12辅因子，所以最终导致同型半胱氨酸甲基化失败。2
（图：内源性抑郁症）
早期的研究表明，56%或更多的情感障碍患者有叶酸缺乏症。7最近的一项研究表明，对比维生素B12不缺乏的人，维生素B12缺乏的人出现严重抑郁症状的可能性高出70%。无论是放之于不同的民族，8还是不同的种族9,10，亦或是不同的性别10,11，营养缺乏对情绪有影响这一观点普遍适用。
问题陈述
在现代健康咨询机构中，情绪症状出现的频率比以前有所增加。4总体人群中抑郁症的患病率大约为“5-8%......[但是]中老年抑郁症患病率估计为15%（第59页）”。6除了少数值得注意的例外，有关营养缺乏对情感和行为的影响的讨论几乎从现代研究中销声匿迹，但其实过往的研究显示这两个概念紧密联系在一起。12,13,14此外，也有证据表明，个体的营养问题与随后的情绪障碍之间存在着轻度至中度的相关性。15,16
重要的是要认识到，如果是营养缺乏导致了抑郁症的症状，那么用抗抑郁药物或用谈话疗法治愈抑郁症的可能性非常低。由于叶酸和维生素B12缺乏症已被确定为极有可能影响其他神经精神障碍，2以及维生素B12缺乏症与组胺相关的精神分裂症样症状有关，17本研究旨在解决这些特定的营养素缺乏是否与抑郁症的症状有关联，以及这些症状是否可以用营养素补充剂纠正。由于“叶酸缺乏是世界上最常见的营养不足之一（第页）”，18现在确实需要重新探索营养素补充剂叶酸和维生素B12可以用来缓解抑郁症状的确切程度。
研究的重点
如果抑郁症的症状实际上可以通过常用的维生素或营养素补充剂得到稳定，那么患者身体对非必需的侵入性对抗疗法药物的需求可能会减少。尽管尝试利用非传统药物来替代治疗抑郁症需要足够的谨慎，19但探索适当营养素对消极情绪状态影响的需求已刻不容缓。如果可以用非侵入性的正分子疗法（即营养素补充剂，而不是合成药物）纠正抑郁症状，那么它对现代医学的影响将是惊人的。此外，如果某些形式的抑郁由于缺乏适当的营养而对抗抑郁药物具有抗性，那么谈话疗法在面对营养缺乏症时将是徒劳的。这是一个需要解决的重要问题。在专业咨询治疗方面、精神病学方面，甚至是全科医学领域，这都是一个需要面对、研究和解决的重要问题。
鉴于上述情况，此类研究的重要性变得突显。考虑到（a）越来越多的人开始使用医师开出的抗抑郁药物（其有效性最多达到前文所述的50%），以及（b）一些情绪障碍症状可能归因于某种形式的营养缺乏，确定抑郁症的症状是否可以用营养素补充剂治疗，而不是用药物治疗，已迫在眉睫。目前，美国心理学会（APA）将《心理障碍诊断和统计手册第四版（DSM-IV-TR）》20中的“心境恶劣障碍”定义为一系列症状的组合出现，包括（a）食欲改变，（b）睡眠模式改变，（c）能量减少，（d）自尊降低，（e）认知障碍，以及（f）无望感。在《心理障碍诊断和统计手册第四版》中还有严重程度和纵向指标，以及理清差异诊断的其他特定标准。鉴于临床上需要评估患者的身体状况以及跟患者的抑郁症状相伴的精神和经历情况，并考虑到越来越多的抑郁症状可能与身体原因相关联的证据，很难理解为什么《心理障碍诊断和统计手册第四版》忽视了适当的营养是心境恶劣障碍的潜在原因。
（图：心理障碍诊断和统计手册第四版）
研究的设问
需要考虑的研究设问是：在个体饮食中纳入营养素补充剂会在多大程度上影响抑郁症的个体症状水平？该研究的独立变量是将营养素补充剂纳入病例研究组的膳食中。因变量是通过使用测试量表来评估患者的测评分数（即量表报告出的抑郁症水平）。
术语的定义
本文当中的术语，请注意，均摘自《道兰氏图解医学词典》（Dorland’sIllustratedMedicalDictionary），21唯化学化合物结构除外，它们取自《韦氏新世界词典》（Webster’sNewWorldDictionary）。22叶酸（C19H19N7O6）是一种水溶性维生素，有助于调节血液中同型半胱氨酸的水平，并且是同型半胱氨酸甲基化所需的单一碳转移辅酶。叶酸也用于治疗贫血。氰钴维生素（C63H88CoN14O14P）也被称为维生素B12，是一种外源获得的水溶性维生素，参与辅酶催化反应和甲基转移。跟叶酸类似，维生素B12也是同型半胱氨酸的甲基化过程中所需要的，但需要的程度较低。
（图：道兰氏图解医学词典）
在本文中，营养素补充剂是指为了纠正研究参试者的营养缺乏而引入治疗的天然存在物质的任何适当组合。同型半胱氨酸，富含蛋白质的食物被消化后形成的一种产物，是一种必需但有毒的氨基酸。其在血液中异常高的水平被认为会导致心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、妊娠并发症和情绪紊乱。同型半胱氨酸血液水平过高是由于营养不良或隐性基因先天遗传所致。甲硫氨酸（C5H11NO2S）是一种外源获得的含硫的必需氨基酸，用于蛋白质的生产。甲硫氨酸与体内的腺苷三磷酸反应产生S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，缩写为SAMe），其在去甲肾上腺素的合成中是甲基的强有力的供体。甲基化是通过酶催化调节蛋白质功能的过程，以及将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶（甲基基团）的结果。
5-羟色胺（C10H12N2O）是由色氨酸形成的血小板中的神经递质，有助于调节周期性的身体过程和情绪。5-羟色胺收缩血管，帮助收缩平滑肌组织，其作为激素和神经递质都很重要。去甲肾上腺素（C8H11NO3），也被称为“正肾上腺素”，是一种肾上腺素相关神经递质和激素，属于一类被称为儿茶酚胺的可控制心率、血压和稳定情绪的内源性化学物质。去甲肾上腺素由肾上腺髓质分泌，被身体用来收缩血管、止血，并在神经末梢处被解离，以帮助传递神经冲动。
假设和局限
基于越来越多的同行评审的期刊文章陆续发表，支持叶酸和维生素B12对同型半胱氨酸水平和抑郁症有直接的影响，本研究假定每个参试者都有同等水平的血浆同型半胱氨酸。因此，本研究的局限性应该包括定义参试者的血浆同型半胱氨酸水平是否异常的问题。测量每一个参试者在经济上不可行，因此每个参试者被视为具有相等的水平。由于这项研究的目的仅在于确定营养素补充剂在什么程度上影响抑郁症的水平（而不是确定营养素补充剂如何影响同型半胱氨酸水平），因此研究结果仍然可以推广到更大的抑郁症人群。另外，由于研究不能在完全控制的环境中进行，因此可能存在影响研究结果的恼人或混杂的变量，因而也为研究带来了另一个局限。本研究的参试者在参与研究时也同时在门诊治疗的过程中，因此无从实现不同治疗的分离（如：营养素补充剂治疗和谈话治疗的分离）。
（图：谈话治疗）
样本
本研究对独特病例使用非随机目的样本来确定诊断为抑郁症的个体的目标亚群。样本由12位在当地精神卫生机构接受门诊治疗的成年男性（n=4）和成年女性（n=8）组成。年龄从29岁到59岁不等，每位参试者都被诊断为心境恶劣障碍。每位参试者在研究开始前都获得了知情同意，并且每位参试者都自愿参加了这项研究。
营养素补充剂
本研究中使用的营养素补充剂为叶酸和维生素B12，剂量如下。叶酸：每天早上一次摄入微克叶酸片剂。维生素B12：每天两次摄入微克维生素B12片剂，早上跟叶酸片剂一起摄入一次，中午单独摄入一次。（即维生素B12每天总计摄入微克，译者注。）请注意，在整个试验过程中，任何在研究开始前被之前的医师开出过抗抑郁药物的参试者都继续服用抗抑郁药物。
测试工具
用于测量参试者抑郁水平的工具是贝克抑郁量表-第2版（BeckDepressionInventory-II）23或症状检查量表-90-修订版（SymptomChecklist-90-Revised）。24贝克抑郁量表-第2版是一个21项必答题的自我报告量表，用于评估症状及抑郁症的程度，其与美国心理学会（APA）提出的标准类似。贝克抑郁量表-第2版可能的评分范围从0到63。13及以下的评分被认为是极小程度的抑郁。14至19之间的评分被认定为轻度抑郁，20至28之间的评分反映中度抑郁，29或更高的评分被认为是严重的抑郁症状。贝克抑郁量表-第2版的内容效率很高，因为该量表专门设计用于反映美国精神疾病诊断标准第四版（DSM-IV）的标准，并且针对该量表的前一版本（r=.93，p.）在构造和收敛效度方面进行了改进测试。或许有人提问选用贝克抑郁量表-第2版而不选用其他流行的抑郁症量表的原因，其理由是：从当代规范来看，贝克抑郁量表-第2版是目前最先进的，它旨在专门测试抑郁症的美国精神疾病诊断标准。此外，贝克抑郁量表-第2版（以下简称贝克抑郁量表）还有配套的特定用于计算机的软件25，可以快速计算T-分数和百分位数，并自动计算在0.05水平被认为是重要的个体分数需要发生变化的水平。
（图：贝克抑郁量表-第2版）
症状检查量表-90-修订版（SCL-90-R）是90项必答题自我报告量表，旨在评估广泛的症状，其中有一个子量表特别评估抑郁症。症状检查量表-90-修订版的内容有效性很高，因为其中的抑郁量表与其他反映美国精神疾病诊断标准的抑郁症测量指标高度相关。在结构和收敛效度方面显示出了与其他分量表一致的强因子不变性，在三项不同研究中具有较高的复测值（r分别为.90、.75和.85；p.27）。24症状检查量表-90-修订版（以下简称症状检查-90量表）提供一个原始分数（分量表总分除以分量表项目数），以及一个用于与标准化手册中所报告的规范样本进行比较的T-分数。
（图：症状检查量表-90-修订版）
之所以要使用两种测试工具，其基本原理是基于：（a）符合逻辑的假设，即仪器特异性可能潜在地混淆结果，并且（b）这两种仪器得出的结果提供了适合于对照的T-分数。六周的测试-复测周期是为了：（a）有足够的时间尽量减少潜在的安慰剂效应，（b）有足够的时间减少潜在的复测效应，（c）限制时间以免治疗方案混淆了研究的结果。其中有一位参试者较早地离开了测试，因此无从提供复测信息。后文将讨论可能影响本研究的以上这些以及所有其他因素。
病例分析
理查德是一名56岁的白人男性，因抑郁症和愤怒情绪管理问题接受治疗。据他描述，他对生活没有任何满足感，并一直感到“喜怒无常”和愤怒。他通过症状检查-90量表测得的初测评分显著偏高（R=1.31，T=71），临床上表明他有抑郁症。（R代表“原始分数”，T代表“T-分数”，译者注。）开始持续使用叶酸和维生素B12治疗六周后，他的复测显示出原始分数和T-分数降低（R=0.85，T=64），且他的T-分数刚刚超过第一标准偏差范围。他的复测评分确实表明抑郁症临床表现的持续存在（在症状检查-90量表中，T=63及以上表明存在抑郁症），但理查德的抑郁症状和情感困扰的减少是显著的。
琳达是一名45岁的白人女性，因轻度（偏高）水平的抑郁症接受治疗，其贝克抑郁量表初测评分为原始分27分，T-分数80分（R=27，T=80）。她遵照上一位医师的处方服用抗抑郁药物（Paxil）治疗，但在六个月的随访中未能控制抑郁症状，被她的医师转介至这里。她表现出情绪不稳定、纠结，并反映她几乎无法在公共场所或家中控制自己的情绪。琳达在试验期间继续服用抗抑郁药物，并开始持续服用叶酸和维生素B12治疗，六周之后对她进行了复测，结果显示贝克抑郁量表评分显著降低（R=9，T=55），即营养素治疗后她的抑郁症水平回落至最低范围内。
亚瑟是一名52岁的白人男性，患有临床抑郁症和轻度焦虑症，并表示如果处方服用抗抑郁药物，他是不会服用的。他描述说，大部分时间都很烦躁并感觉“失落沮丧”。他的症状检查-90量表初测评分表明他存在轻度抑郁症（R=0.85，T=65）。在开始持续使用叶酸和维生素B12治疗后，他仅在四周后便离开了门诊治疗，他表示他不再感到抑郁或焦虑，并感觉不再需要治疗了。遗憾的是没有关于该病例的复测信息，但是，抑郁症症状减轻的主观报告是可以接受的。
艾丽西亚是一名52岁的非洲裔美国女性，她的临床抑郁症表现具有强烈的季节性情感特征。她的前一位医疗保健医师在处方中开出了抗药物（Wellbutrin），艾丽西亚与医师在之后的9个月进行配合回访，但药物未能控制她的抑郁症状，她被她的这位医师转介到精神疗法。她大部分时间都感到很难过，因为非特定原因而每隔一段时间就会哭泣，并开始把自己孤立于她的家人和朋友之外。她的症状检查-90量表初测结果显示抑郁症水平显著（R=2.62，T=74）。艾丽西亚在试验期间继续服用抗抑郁药物，并且开始摄入叶酸和维生素B12，六周后对她进行的复测表明，抑郁症状显著减少（R=0.38，T=52）。应该指出的是，本次试验正值她的抑郁症主要发作的季节。
卡尔是一名59岁的白人男性，因患有慢性严重抑郁症而接受治疗。在服用前一位保健医师开出的抗抑郁药物（Wellbutrin）一年后，未能控制症状，卡尔被他的这位医师转介到精神疗法。卡尔描述自己在大多数时间都有伤心感和昏昏欲睡感，并且在其他时间“对这个世界充满愤怒”。他的症状检查-90量表初测评分显示严重的抑郁症（R=2.31，T=81）。卡尔在试验期间还继续服用他的抗抑郁药物，并且开始摄入叶酸和维生素B12，六周后对他进行的复测表明抑郁程度降低（R=1.23，T=71）。他的复测结果仍然表明临床水平的抑郁症，但症状从超出第三标准偏差范围回落到超过第二标准偏差范围，而这种回落是重要的。
南希是一名35岁的白人女性，因遭受短期严重抑郁和高度情境压力而接受治疗。她描述自己为情绪波动剧烈，无法控制情绪爆发，感觉“枯木死灰”，并且容忍度很低，很沮丧。她的贝克抑郁量表初测评分证实她存在严重的抑郁症（R=30，T=85）。南希在试验期间只参加了几次治疗，但开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后对她进行了复测，结果显示她的原始分数和T-分数显著下降（R=12，T=59）。
（图：抑郁症治疗）
约翰是一名49岁的白人男性，他表现出短期临床抑郁症，并将其归因于持续发生的真实生活事件。他的贝克抑郁量表初测评分表明轻度（偏高）抑郁症（R=19，T=69），十分接近中度抑郁症。约翰也是在本次试验期间只参加了几次治疗，但开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后对他进行了复测，结果显示他的原始分数和T-分数显著降低（R=7，T=52）。南希和约翰这两个病倒尤为重要，因为这两个病例受其他混杂因素影响较小，且病例的结果依然是症状减轻。
爱莉西亚是一名52岁的白人女性，表现出被多种心理社会压力因素所困扰的慢性临床抑郁症。她按照她的医疗保健医师的处方服用抗抑郁药物（Lexapro），在一年的随访中未能控制抑郁症状，于是她被她的这位医师转介到精神疗法。她描述自己不断哭泣，对过去喜欢的事情全面失去兴趣，而且在食物摄入方面极度不稳定。她的贝克抑郁量表初测评分证实了严重的抑郁症水平（R=34，T=90）。在试验期间她继续服用抗抑郁药物，并开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后对她进行复测，结果显示症状显著减轻（R=15，T=63）。
芭芭拉是一名47岁的白人女性，在一年的随访期内服用其保健医师处方的抗抑郁药物（Paxil）未能控制症状后，她的医师转介她来进行治疗。她描述自己无法控制情绪，不停地哭泣，从观察上看，她在食物摄入方面极度不稳定。在本次试验中，芭芭拉的病例是同时使用了贝克抑郁量表和症状检查-90量表的三个病例之一。她的贝克抑郁量表初测评分证实她有严重抑郁症水平（R=42，T=）。她的症状检查-90量表初测评分也很高（R=2.92，T=75）。她在试验期间继续服用药物，并且开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后对她进行复测，显示贝克抑郁量表评分降低（R=8，T=53），症状检查-90量表评分也显示症状减轻（R=1.08,T=62）。
海伦是一名37岁的白人女性，服用抗抑郁药物（Zoloft），在六个月的随访期间未能控制症状，她的保健医师转介她来进行治疗。尽管服用了前一位医师开出的药物，但在大部分时间里，她仍然感到伤心、疲惫和愤怒。海伦的贝克抑郁量表初测评分显示她的抑郁程度为严重（R=38，T=96）。在试验期间她继续服用抗抑郁药物，并开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后进行的复测中，贝克抑郁量表评分降低（R=11，T=57），表明症状减轻。海伦的病例是第二个初测和复测中也同时使用了症状检查-90量表的病例，症状检查-90量表的评分为初测（R=2.92，T=75），复测（R=1.15，T=63）。
杰西卡是一名29岁的白人女性，表现出长期的慢性抑郁症和焦虑症。她服用抗抑郁药物（Prozac），在9个月的随访中未能控制症状，她的保健医师转介她到精神疗法。尽管服用了前一位医师开出的药物，但她在大部分时间都感到极其悲伤和激动，伴随着疲劳。她的贝克抑郁量表初测评分显示她的抑郁症程度为严重（R=33，T=89）。杰西卡的病例是第三个初测和复测中也同时使用了症状检查-90量表的病例，症状检查-90量表的初测评分（R=3.00，T=76）。在试验期间她继续服用抗抑郁药物，并开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后进行的复测中，贝克抑郁量表评分（R=22，T=73），症状检查-90量表（R=1.69，T=68）。虽然症状检查-90量表与贝克抑郁量表的初测评分有较大差异，但复测评分基本一致。
罗克仙是一名45岁的白人女性，患有长期慢性抑郁症。据她报告，她的抗抑郁药物（Paxil）在控制其症状方面“失去了作用”后，她说服自己来进行门诊治疗。她描述自己“与自身失去了连接”，感觉类似“乌云”或“空无”的东西始终围绕在自己周围。罗克仙的症状检查-90量表初测抑郁评分相当高（R=1.92，T=74）。在试验期间，她继续服用抗抑郁药物，同时开始持续摄入叶酸和维生素B12，六周后对她进行复测，结果显示抑郁症状有所减轻（R=0.69，T=58）。
表1：参试者的贝克抑郁量表和症状检查-90量表初测与复测T-分数（N=11）
说明：（B）代表贝克抑郁量表-第2版，（S）代表症状检查量表-90-修订版。
表2：贝克抑郁量表-第2版（n=7）和症状检查量表-90-修订版（n=7）的初测与复测T-分数以及分数降低
讨论
每位参试者的原始分数和T-分数均表明抑郁症水平有所下降。贝克抑郁量表的T-分数减少范围从16到47，而症状检查-90量表的T-分数减少范围从8到22。对于既使用了贝克抑郁量表也使用了症状检查-90量表的参试者来说，初测中两种仪器T-分数的差异是有原因的。贝克抑郁量表初测评分的平均值为87分，显著高于症状检查-90量表的75.1分。这两种仪器初测评分的差异可归因于：贝克抑郁量表专门用于筛查抑郁症，而症状检查-90量表更多地用于评估范围广泛的心理症状。然而，两种仪器的复测分数相似，并且显示全部参试者中抑郁症的水平总体上有所下降（贝克抑郁量表复测平均分为58.9分，症状检查-90量表复测平均分为62.6分）。就全部参试者总体而言，代表抑郁症水平的T-分数平均值降低了20.4分（见表1，本文第8页）。贝克抑郁量表和症状检查-90量表通过各自的评分显示出这种总体上的抑郁症症状减轻情况（见表2，本文第8页）。
当然，本研究的结果是建立在小规模的病例研究样本的基础上的。然而，就叶酸和维生素B12补充剂在治疗抑郁症方面的潜在益处而言，这些结果对于增加知识库储备也是很重要的。在某几个病例中，营养素补充剂的效果仍然没有把症状降低至临床可诊断水平以下，但在那几个病例中，之前服用的抗抑郁药物也未能减轻患者的症状。考虑到在之前服用抗抑郁药物而没有缓解症状的参试者中，试验后最显著的治疗效果出现了，可以认为这效果是补充剂的效果，而不是药物的效果，但是不能排除药物与营养素补充剂的交叉增益效果。
本研究的目的仅是要确定特定营养素补充剂对抑郁症的影响，且每位参试者均被视为具有相同的同型半胱氨酸水平。受营养素治疗影响较大的病例可能有同型半胱氨酸水平异常，但其水平未被确定。尽管并非所有的变量都可以被控制，而变量可能会混淆结果，但本研究证明需要创建一个临床实验来经验性地评估使用这些营养素补充剂对抑郁症患者的潜在益处。就此而言，使用随机分配到三组的“非随机、有目的、分层样本“的实验设计将是必需的（即实验组、安慰剂组和对照组）。如果对外部有效性的威胁（如：历史、成熟度、测试实践效果等）由研究人员充分控制，那么试验设计通常来说具有外部和内部的有效性。实验方法是推断因果关系并推断结果概率的唯一真实方法。
结论
本研究的结果显示出，叶酸和维生素B12营养素补充剂确实在减轻参试者描述的抑郁症状的过程中起到了重要作用。因此，本研究的发现表明，有必要用进一步的科学研究与更广泛的样本进行更多的对照试验。本研究中的每位参试者抑郁症症状的减轻证明了这一结论。
参考书目