维生素D概述
维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25-羟维生素D(25hydroxylvitaminD,25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30ng/ml(75nmol/L)的水平，因此，维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维生素D在体内经过两步羟化后形成1，25-二羟维生素D[1，25-dihydroxylvitaminD,1，25(OH)2D]，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为"D激素"或"活性维生素D"。近年来，有许多与维生素D结构相似具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物)被不断开发和应用于临床。
维生素D的发现源自年至年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于"钙调激素"之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症；维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30ng/ml(75nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联[3]。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。
随着社会经济发展和生活方式变化，特别是户外生活、工作时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题[4]。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存在[5,6]。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视，维生素D的检测、维生素D的补充和活性维生素D及其类似物的使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。
维生素D代谢及其生理作用
人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素D3[7]。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物(如受阳光照射后的蘑菇)含有较丰富的维生素D2，而动物性食物(如野生多脂肪海鱼)含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长[8]。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经2次羟化才能转变为1，25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白(vitaminDbindingprotein)的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶(CYP2R1和CYP27A1)催化转变为25OHD，该过程为非限速反应[7,9]。大约85%~90%的25OHD在血液循环中与维生素D结合蛋白结合，10%~15%与白蛋白结合，不足1%为游离部分。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD[10]。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在维生素D结合蛋白协助下进入肾小管细胞，在细胞内25OHD-1α-羟化酶(CYP27B1)催化下，转变为1，25(OH)2D，又称活性维生素D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成[7,9]。1，25(OH)2D被维生素D结合蛋白运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的维生素D受体结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化[7,9,11]。此外，1，25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡[12]。
维生素D受体除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的维生素D受体后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增殖、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等[1,13,14,15]。
1,25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶(24-hydroxylase,CYP24A1)，使25OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，25(OH)2D的一种重要自身调节机制[7,16]。其目的是防止1，25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1，25(OH)2D，与来源于血液循环中的1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能[7,14](图2)。
图2维生素D的代谢。
注：25OHD：25-羟维生素D；1，25(OH)2D：1，25-二羟维生素D
甲状腺手术后患者应用
甲状腺术后或多会少均对甲状旁腺功能有所影响。以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作，可合并颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症[]。甲状腺手术是成年起病甲状旁腺功能减退症的最常见病因，其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂[,,]。除了每日补充元素钙1.0~3.0g(分次服用)外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲状旁腺功能减退症的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲状旁腺功能减退症患者中的使用剂量如下[,]。
1．骨化三醇[1，25(OH)2D3，即钙三醇]：常用剂量为0.25~2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/d时建议分次服用；停药后作用消失也较快(2~3d)。
2．阿法骨化醇[1α(OH)D3]：常用剂量为0.5~4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日1次服用；停药后作用消失约需1周。
3．普通维生素D(维生素D2或D3)：由于PTH作用的缺乏，单独用于甲状旁腺功能减退症治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万~20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2~3周)，使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周~4个月)才失效，因此尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1~84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D~IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足[,]。
4．双氢速变固醇(dihydrotachysterol)：常用治疗剂量为0.3~1.0mg/d(每日1次)，停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。
钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。
维生素D的安全性
普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道[17]。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，因此，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认为24h尿钙大于7.5mmol(mg)为高钙尿症[]。由于尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，例如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等[,,]。
通常可通过检测血清25OHD浓度来判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在ng/ml(nmol/L)以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每日00IU，且应用时间较长[,]。对于健康人群，25OHD水平不宜超过ng/ml(nmol/L)，否则增加中毒风险。
过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d(mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险[]。然而，由于普通维生素D的安全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险[]。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用[,]。其实，维生素D缺乏和过量都可能和血管钙化的发生相关。
活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时[,]。活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。
活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，同时特别需要注意减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复[]。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1个月、3个月及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测2次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性[]。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量[,]。
综上所述，维生素D的总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时，则需要更加