再谈维生素D拟钙剂碱性磷酸酶矿物

再谈维生素D、拟钙剂、碱性磷酸酶、矿物质对慢性肾脏病-肾性骨病和死亡率的影响

翻译：张国锐，李铎校对张凌

KamyarKalantar-Zadeh,AnujaShah1,UyenDuong1,RulinC.Hechter,RamanathDukkipati，CsabaP.Kovesdy

KidneyInternational,78（S）：S10-21

最近有证据支持大家熟知的传统综合症如肾性骨营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏与中晚期慢性肾脏病（CKD）患者的死亡率有关。所谓的“肾性骨病”，也称为“矿物质与骨代谢紊乱”，其定义包括骨代谢异常，矿物质紊乱和血管钙化。我们已经确定了与肾性骨病有关的十四种常见的情况，包括钙三醇（活性维生素D）缺乏，25羟-维生素D缺乏，甲状旁腺功能亢进症，相对低的甲状旁腺激素水平，血清碱性磷酸酶升高（高磷酸酯酶血症），成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）升高，高转运性骨病，无动力骨病，尿毒症骨质疏松症，血管钙化，高磷血症和低磷血症，高钙血症和低钙血症。我们对这十四种因素进行了综述，重点分析患者的死亡率和其他有关的临床预后。我们围绕应用营养性维生素D制剂（麦角骨化醇和胆钙化醇）、维生素D受体活化剂（骨化三醇、阿法骨化醇和度骨化醇）、维生素D类似物（帕立骨化醇、马沙骨化醇）、拟钙剂（西那卡塞）、重组PTH（特立帕肽）、NF-κB配体的受体活化剂（denosumab）来处理这些情况所引起的一些争议进行了综述，比较了PTH和ALP对死亡率的预测性，探讨CKD患者骨代谢异常和矿物质紊乱的潜在危险因素。

在中晚期CKD患者中，骨代谢异常、矿物质紊乱、血管钙化是三种密切相连和普遍存在的情况。进行性的维生素D缺乏与SHPT的进展似乎与这些因素有关，它们的发生与肾功能逐渐降低有关，并导致肾性骨营养不良。一些学者建议将上述各种紊乱归纳为CKD-MBD。尽管术语“CKD-MBD”听起来要比传统的肾性骨病概括更全面，许多内科医生、卫生保健专家，还有许多患者仍然认为这种紊乱就是肾性骨病。表1包括了CKD患者中的肾性骨病患者所遇到的一些最常见的情况。在表1中我们介绍了关于这十四种情况的文献综述，着重强调CKD患者的生存及其它相关的临床预后。

钙三醇（活性维生素D）的缺乏

发生SHPT的部分原因是由于循环中持续减少的1,25-二羟胆钙化醇（1,25（OH）D3，钙三醇，又称活性维生素D）造成的，可贯穿于CKD病情加重的各个阶段。因此补充活性维生素D成为治疗SHPT的主要策略。一些活性维生素D的类似物，这些统称为维生素D受体激动剂（VDRAs），包括合成的1-a羟化的前激素，如度骨化醇和α-D3。这些虽然扩充了我们的治疗手段，但却让我们决策使用何种药物又变得更为复杂。

最近我们研究了用VDRAs治疗的基本原理，单独或者联合其它药物治疗如联用钙敏感受体激动剂（也称拟钙剂，西那卡塞），和/或营养性维生素D，（即1，25(OH)维生素D的前体），如麦角骨化醇和胆钙化醇。我们也详细回顾了VDRA和CKD患者生存关系的观察性数据。越来越多的观察性研究，包括在维持性透析患者进行的几项研究和两个非透析CKD患者的研究，表明了VDRA治疗在CKD患者的生存优势。据我们所知，只有一项研究不能确定维生素D与CKD患者生存的关系，该研究是把VDRAs与营养性维生素D合并为一个治疗组来研究的。如果考虑希尔因果关系准则的其它特性，如生物学似真性和关联的一致性，这些流行病学数据的可重复性则有力地支持这种潜在的因果关系。

一些动物模型的实验研究显示了VDRA与血管钙化或心肌纤维化之间的联系，同时另外一些研究也证明选择性VDRAs的益处，可以明显改善左心室肥大、减少血管钙化，而这种制剂对于胃肠道的维生素D受体作用较小，因而钙、磷的吸收减少。最近世界卫生组织对选择性VDRAs重新分类，与拟钙剂一起，从维生素D制剂划分出来归类于其它“抗甲状旁腺制剂”。我们提出了“维生素D类似物”的术语，用于指较少升高血钙的选择性的VDRAs，如帕立骨化醇（D2）和马沙骨化醇（22-氧化钙三醇，D3）。尽管如此，VDRAs或维生素D类似物的生存优势最终还应该在随机对照试验中证实，只要不违反现代医学和公共卫生的基本原则，如吸烟和肺癌的关系，就没有在任何随机对照试验中证实。

一项大型的流行病学研究观察了维生素D-类似物如帕立骨化醇和非选择性VDRA如骨化三醇之间不同的生存优势。这种差异可能是由于它们对不同的PTH片段具有不同的作用所致。Monier-Faugere等人发现，骨化三醇与帕立骨化醇在作用于循环中的PTH(1-84)、全段PTH（iPTH）、大量C端PTH片段方面，还有PTH(1-84)与C端PTH片段的比率或者PTH（7-84）（即iPTH减去PTH(1-84)的那部分）的片段，有生物学的显著差异。已证实PTH-(7–84)具有部分拮抗PTH(1-84)的作用，具有相反的生物学活性。CKD患者随着肾功能的减退，常伴有C端PTH片段比PTH(1-84)增加的更多。西那卡塞治疗合并SHPT的透析患者或者甲状旁腺癌患者不能改变iPTH与PTH(1-84)的比率。在VDRAs中，帕立骨化醇升高血钙、血磷的作用较弱，在大鼠肾衰模型中不会引起低转运性骨病。而且帕立骨化醇与维生素D受体的亲和力比骨化三醇低3倍，但其对血钙与血磷的影响比骨化三醇低10倍。生物似真性的机理可以解释不同的VDRAs的不同的生存优势，但仍有待于临床试验证实。

25（OH）维生素D缺乏症

KDOQI指南推荐测定CKD和SHPT患者的25（OH）D（钙二醇）水平。如果低于30ng/ml，给予营养性（无活性）维生素D2（麦角骨化醇）或D3（胆钙化醇）。根据维生素D缺乏的严重程度，推荐的麦角骨化醇剂量为每周50O00单位（一粒），连续服用3-6个月。如果肝功能正常，营养性（无活性的）维生素D前体或底物将被转换成25（OH）D，并且在肾脏或肾外器官进一步转化为1α-羟基。虽然许多研究表明，低25（OH）D水平和普通人群的预后在流行病学或病理生理学中具有相关性，但仍需在CKD人群中进行观察性和干预性研究证实。最近的一项前瞻性队列研究表明，低水平的25（OH）D与急诊血液透析患者的死亡率增加有关，但实际上在该研究中，给予VDRA治疗抵消了25（OH）D缺乏对死亡率的预测性。

VDRA引进之前，营养性（无活性的或者天然的）维生素D制剂，如麦角骨化醇或胆钙化醇，成功用于血液透析患者的相对较少。Berletal通过一项对照研究发现，维生素D3不能有效地降低透析患者的血清PTH水平，而钙三醇可以。使用维生素D3的12名患者中有9名会出现骨骼组织学病理恶化，而在7个使用钙三醇的患者中，有6名患者骨组织学呈现好转或无变化。在Malluche等人的研究中，使用一定剂量的维生素D3，可使肠道正常吸收钙，虽然骨的矿物质化和胶原蛋白质地不断改善，但骨骼组织学病理改变不能恢复正常。

肾衰时缺乏肾脏1α-羟化的情况下，外周的（非肾性）1α-羟化酶是否足够产生所需求的循环中的1,25(OH）2D的量，特别是当增加营养性维生素D的摄入获得足够的25（OH）D时，关于这一问题，一直在争论中。除了上述尚未解决的问题，25（OH）维生素D可能还有更广泛的作用，而不只是维生素D的前体或底物。尽管目前尚无有力的证据表明营养性维生素D在CKD的治疗中有效，但营养性维生素D和拟钙剂合用是否与活性维生素D单独使用同样有效，这在制药业界引发了大量争议。虽然过去透析患者给予营养性维生素D治疗的相关结果不太令人鼓舞，但是营养性维生素D和拟钙剂的组合可能比单独使用营养性维生素D更有前景，这个假说需要精心设计的随机对照试验验证。

（未完待续）

征稿启示：

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