医学营养治疗
医学营养治疗（MedicalNutritionTherapy,MNT）是临床上对特定疾病（主要是慢性病）的营养障碍采取特定营养干预措施。包括对患者进行个性化营养评估、营养诊断，制定相应的营养干预计划并在一定时期内实施监测。
Nutrients,12,;doi:10./nu1
摘要
败血症是宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，是全球发病率和死亡率的主要原因。数十年的研究未能确定除抗生素、消除传染源和支持治疗之外的任何特定治疗目标。最近，维生素C已经成为治疗败血症的潜在治疗剂。
已证明脓毒症患者体内缺乏维生素C，与口服维生素C相比，静脉内大剂量静脉给药可显著改善和升高血清水平。其生理作用包括减轻氧化应激和炎症，改善血管加压合成，增强免疫细胞功能，改善血管内功能以及表观遗传学免疫学修饰。
多项临床试验证明了维生素C的安全性，两项最新研究表明，有关改善死亡率的数据令人鼓舞。目前，正在进行较大的随机对照研究以验证这些发现。经过进一步的研究，维生素C可能会变成脓毒症治疗的标准治疗方法，但鉴于其安全性，目前的治疗方法可以有同情心的使用是合理的。
1.简介
败血症是一种医疗紧急情况，是由于宿主对感染的反应失调引起的，从而危及生命的器官功能障碍。医院和重症监护病房的脓毒症发病率持续上升：每年全球大约发生万脓毒症病例，约万人死亡。在美国，每年每10万人中估计有例败血症的发生。尽管在重症监护支持技术的新进展，30-45％的住院患者死于严重败血症和感染性休克。败血症可影响每个器官系统，从而导致发病和死亡。脓毒症的一种特别具有破坏性的并发症是急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是脓毒症诱发的肺损伤的一种严重形式。与其他形式的急性肺损伤相比，败血症诱发的肺损伤患者在机械呼吸机上花费的时间更多，死亡率更高。脓毒症会严重影响合并症的老年患者，例如免疫功能受损和功能状态受限。患者败血症最常见的传染源是肺炎，其次是腹腔内和血管内感染。
在败血症中，会产生活性氧和氮，从而导致氧化剂诱导的转录因子活化，从而驱动有效的炎症细胞因子和趋化因子表达。尽管发现了驱动组织损伤的复杂的多细胞激活途径，但“治愈”仍然难以捉摸。最近，出现了使用维生素C治疗败血症的证据。
2.维生素C的药理生理
L-抗坏血酸（AA）或维生素C（图1）是一种水溶性维生素，存在于所有水果和蔬菜中，但主要集中在柑橘类水果，青椒，草莓，西兰花，绿叶和土豆。它最初是在年至年之间由剑桥大学的诺贝尔奖获得者AlbertSzent-Gy?rgyi和梅奥诊所从牛肾上腺中分离出来的。大多数动物在肾脏或肝脏中合成维生素C。人类，某些哺乳动物（例如大猩猩，猴子，蝙蝠和豚鼠），鸟类和鱼类都丧失了合成维生素C的能力。更具体地说，这些物种失去了合成L-gulono-γ-内酯氧化酶（GLO）的能力。GLO酶，其催化维生素C合成的最后一个步骤：氧化L-Gulono-1内酯转化为L－抗坏血酸。在38至万年前，人类GLO基因由于的随机突变而失活。然而，由于人类饮食中维生素C的丰富，这种基因的丧失与存活率是一致的。
图1.维生素C（C6H8O6或L-抗坏血酸）生物合成的最后一步。人类已经失去了合成GLO酶的能力，因此依赖于饮食中外源维生素C的摄入。修改自：美国国家医学图书馆，PubChem。2.1.维生素C动态平衡
由于人类不合成维生素C，因此他们需要依靠维生素C的饮食摄入来维持生命。人体储存约1.5g的维生素C，当储存低于0.3克时就有发生坏血病的危险，这相当血浆浓度低于11uM。正常血浆中维生素C的浓度为50至80uM，但组织浓度通常可以达到毫摩尔水平（唾液除外）。维生素C通过称为钠依赖性维生素C转运蛋白（SVCT）的载体蛋白在细胞内移动。两个同种型SVCT存在-SVCT1和SVCT2-和这些同种型是具有12个跨膜结构域的高度保守的糖蛋白。虽然几乎所有的人体组织（包括白血细胞和血小板）都表达SVCT2，而SVCT1由近曲肾小管和肝脏肠上皮细胞特异表达。
口服时，小肠上皮管腔顶膜中的SVCT1（图2）积极地将维生素C转运到上皮细胞中。此外，在肠腔中，维生素C（脱氢抗坏血酸（DHA））的氧化形式）通过大量促进葡萄糖转运蛋白GLUT进入肠上皮。更具体地说，GLUT2和GLUT8在小肠上皮的顶端（管腔）膜上表达，DHA吸收不可或缺。吸收后，水溶性维生素C分子分布在血液和细胞外区域。然后组织通过SVCT2吸收维生素C转运蛋白图2）。红细胞是一个例外，因为它们吸收DHA并通过谷胱甘肽毒素蛋白或谷胱甘肽来降低DHA。最终，肾脏自由过滤维生素C，并通过SVCT1在近端曲折的肾小管中重新吸收维生素C。
图2.抗坏血酸（AA）和脱氢抗坏血酸（DHA）转运蛋白（左）。uM中人体器官和细胞中AA和DHA的浓度（右）。受Padayatty和Levine的启发。
病理上，维生素C缺乏症表现为坏血病，但许多疾病状态改变了维生素C的体内平衡。在急性疾病（如心肌梗塞、急性胰腺炎败血症和一般危重病），衰老的人（更高的基本危疾死亡率）需要更多的饮食维生素C才能达到所需的血浆抗坏血酸浓度。这些研究显示，[SVCT1mRNA表达随年龄增长而导致细胞吸收维生素C的能力下降。
在一项具有里程碑意义的人类研究中探索了维生素C吸收的药代动力学。生物利用度即到达全身循环的药物的百分比（％），单次口服剂量mg，血液循环为％，单次剂量为mg时血液循环降低至33％。这是因为肠SVCT1转运蛋白在–0mg左右达到最大饱和度（图3）。此外，由于肾脏维生素C排泄的变化，生物利用度不会线性下降。总体而言，长期，大剂量口服给药（即每4小时3g）达到的最大血浆峰值浓度为uM。然而，与口服给药相比，静脉给予维生素C可以绕过SVCT1诱导的生物利用度的局限性，以实现升高70倍的血浆浓度。与口服相比，静脉内给药可达到15,uM的峰值血浆浓度。关键是要了解，大多数早期试验并未理解维生素C的差异药代动力学，并假设口服给药所达到的血浆水平与静脉内给药相当。
图3.给药途径和剂量的维生素C峰值血浆浓度差异图。
2.2.维生素C的多效生理功能
维生素C由于其作为电子供体/还原剂的作用而具有多种生理分子功能。这些包括多种细胞结构和细胞器中多种酶的直接抗氧化剂特性和辅助因子特性，从而产生多种组织和器官系统系统的影响（表1）。
表1维生素C的多效生理功能
人体关键抗氧化剂
反转脂质的由嗜中性粒细胞的活性氧物种（ROS）的氧化。降低其它抗氧化剂（例如，维生素E和谷胱甘肽）的耗尽，以防止脂质，蛋白质和DNA的氧化。
去甲肾上腺素的生物合成
多巴胺?-羟化酶的辅助因子，催化多巴胺形成去甲肾上腺素。增强肾上腺素能受体的活性。
多巴胺生物合成
促进辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的回收；所需的和限速的氢氧化工序升-酪氨酸到形式升-DOPA。
加压素的生物合成
肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）的辅助因子，参与血管加压素的生物合成。
结缔组织维持
伤口愈合至关重要；辅因子丙基3-羟化酶，脯氨酰4-羟化酶，赖氨酰和羟化酶，其催化原胶原和弹性蛋白的生物合成的形成。催化原胶原的羟基化反应，形成胶原三螺旋。诱导成纤维细胞胶原蛋白基因表达，刺激新胶原蛋白的产生。
调节细胞基因表达以应对缺氧和应激
所需的低氧诱导因子1α（HIF-1α）的羟基化（因此下调）通过丙基和赖氨酰羟化酶和FIF-1（天冬酰胺酰羟化酶或因子抑制HIF-1）。HIF-1α是一种蛋白质转录因子，可响应缺氧和细胞应激来调节数百个基因，并且是细胞缺氧的标志物，在休克状态下表达增加。
肉碱生物合成
辅因子γ丁基甜菜碱羟化酶，涉及肉碱合成双加氧酶，其输送脂肪酸进入线粒体。左旋肉碱可通过内毒素下调肿瘤坏死因子（TNF-α），影响脂质代谢并降低败血性休克的严重程度。
吞噬细胞功能
严重维生素C缺乏症（坏血病）导致受损的嗜中性粒细胞的吞噬作用和ROS产生。在中性粒细胞活性氧生产受损的情况下，维生素C增强了己糖一磷酸分流（HMPS）和抗体依赖性细胞的细胞毒性（ADCC），从而增加了细菌的杀伤力。改善趋化性。积累在嗜中性粒细胞可以保护它们不受中性粒细胞依赖的氧化突。通过NF-κB活化[衰减减少炎症和ROS。
炎症：免疫细胞清除
促进嗜中性粒细胞凋亡，而不是通过胱天蛋白酶-3蛋白[活化坏死。大剂量静脉注射维生素C（HDIVC）治疗可减少循环血浆无细胞DNA（由嗜中性白细胞胞外陷阱（NET）形成或NETosis引起），并与败血症诱发的终末器官衰竭有关。
淋巴细胞功能
可促进淋巴细胞的增殖，分化和成熟。
表观遗传调制
TET酶和含有Jumonji-C域的组蛋白去甲基化酶（JHDM）的辅助因子；维生素C同时增加的酶活性，从而分别增加DNA去甲基化和组蛋白去甲基化，其中控制基因的转录和基因活化或抑制。
直接抗菌活性
高浓度的直接抑制细菌的生长和表现出杀菌活性在体外。
炎性介质
调制细胞因子的产生，并且可以减少循环的组胺水平。
内皮功能
HDIVC降低循环血栓调节蛋白（凝血酶的内皮膜蛋白受体）的功能，该受体将凝血酶转化为能够激活蛋白C的抗凝剂。降低血浆中Syndecan-1水平，内皮糖脱落[副产品。
血小板功能与血栓形成
通过抑制血小板表面的CD40配体表达来改变血小板的氧化状态。延长血小板暴露于HDIVC增加血栓素B2和前列腺素-E2水平。HDIVC稳定ADAMTS13水平及其von-Willebrand因子裂解活性。
2.3维生素C在脓毒症和ARDS中的作用机理
在危重患者中血浆维生素C浓度低于正常水平，尤其是脓毒症患者。在脓毒症患者中，较低的维生素C水平与较高的器官衰竭发生率和较差的预后相关。实际上，在严重脓毒症患者中，血浆维生素C水平非常低，平均约为18uM，是可预测的特征。这是由脓毒症中存在的爆炸性细胞因子释放引起的，它会干扰细胞调节吸收维生素C。Seno等表明脓毒症中存在的炎性细胞因子（如TNFα和IL-1β）对内皮SVCT2活性产生负调节作用。这导致细胞内维生素C水平的消耗。在这种压倒性疾病的氧化应激和增加的活性氧（ROS）产生的状态下，体细胞和白细胞更新也增加了维生素C的消耗。正如图2提示，与血浆相比，白细胞的维生素C浓度最多可增加倍。增加的这些细胞的产生和更新有助于败血症中维生素C的消耗。
维生素C的许多生理作用在败血症患者中很重要。这些包括维生素C的关键抗氧化性能，清除活性氧，补充其它重要的身体抗氧化剂维生素E和谷胱甘肽，通过支持内源去甲肾上腺素，多巴胺和加压素的生产对心血管有益。维生素C可以防止上皮和内皮屏障的丧失，并以多维方式增强中性粒细胞的功能。此外，维生素C促进淋巴细胞和嗜中性活性，同时衰减嗜中性粒细胞坏死和NETosis（嗜中性粒细胞的胞外陷阱），导致多器官衰竭。维生素C也可以调节核细胞通过调节HIF-1α对应激和缺氧的反应，产生NF-κB表观遗传修饰，通过组蛋白去甲基化的能力，调节促炎和凝血基因表达，并协调免疫系统和循环细胞因子结合（表1）。结合维生素C的重要功能及其在脓毒症中的消耗证明了在严重败血症和败血性休克的早期使用大剂量静脉注射维生素C（HDIVC）是合理的。
维生素C在败血病患者中的作用也更针对败血症诱导的ARDS，其总结见图4。这些包括增强的肺上皮屏障功能（即通过claudins和occludins）以及通过蛋白质通道的表观遗传和转录增强调节肺泡液清除率，例如aquaporin-5，囊性纤维化跨膜正常（CFTR），上皮钠通道（ENaC）和Na+/K+ATP酶。越来越多的证据表明，在败血症诱导的ARDS中进行HDIVC治疗可显著降低循环水平无细胞DNA，这与多器官功能衰竭相关。HDIVC治疗还导致血浆循环Syndecan-1（内皮细胞成分）显著减少，其水平与严重脓毒症和ARDS患者的死亡率密切相关并预测死亡率。
图4.大剂量静脉注射维生素C（HDIVC）在败血症诱发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的多效性。橙色星号（?）指向HDIVC的可能治疗靶标。该图显示了具有毛细血管膜的人类肺泡，以及败血症期间的血气屏障。
3.临床试验
在动物模型中获得了有关维生素C临床使用的初步数据。随后，几项完整的临床试验为HDIVC在人类败血症中的治疗作用提供了证据。于年发表的第一项研究对16例ARDS患者进行了静脉注射维生素C（每6h静脉注射0mg）和抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸，硒和维生素E）的治疗，而当时接受标准护理的16例ARDS患者（即对照组）。维生素C组的死亡率显著降低，与标准护理组的37％相比降低了71％（p0.01）。年的第一阶段试验证明，严重败血症患者的血浆维生素C水平较低，几乎处于坏血病水平，并且HDIVC给药对预防多器官功能衰竭具有剂量依赖性，以顺序器官衰竭评估（SOFA）的分数降低。总共接受4天毫克/千克/天的HDIVC（每6小时以50mg/kg/剂量给药）的患者的SOFA得分明显低于安慰剂，甚至比接受更低剂量的患者更低-剂量的IV维生素C（50mg/kg/天，以12.5mg/kg/剂量，每6小时给药4天）。在该试验中，HDIVC组的患者（mg/kg/天）在第4天达到了3uM的血浆水平。接受HDIVC的患者还显示出统计学上较低的炎性生物标志物水平（C反应蛋白和降钙素）和血栓调节蛋白水平较低，这是内皮损伤的标志物。
年，对94名严重败血症和败血性休克患者进行的回顾性研究，比较接受氢化可的松（每6小时静脉注射50mg，连续7天直到ICU出院）、硫胺素（每12小时静脉注射mg，注射4天或直到ICU出院）和HDIVC（0毫克/天，分4次服用4天或直到ICU出院）来控制。这项研究显示，接受三联疗法的患者和对照组之间相比，绝对死亡率降低了31.9％（分别为8.5％和40.4％）。大约在同一时间进行的一项小型随机对照试验，对28名接受中等剂量IV维生素C（每6小时25毫克/千克，连续3天）的败血性休克患者显示，接受IV维生素C的患者的死亡率显著降低了，分别为14.3％和64.3％。同一项试验发现，去甲肾上腺素的平均剂量，去甲肾上腺素的总剂量和去甲肾上腺素的总输注时间显著减少。随后对上述三项研究的荟萃分析发现，静脉注射维生素C具有显著的益处，其死亡率和使用血管加压药的时间“显著降低”。
迄今为止，有关维生素C的最大试验是CITRIS-ALI试验研究于年发表。这项多中心，随机，双盲试验包括名脓毒症和ARDS患者，与安慰剂组相比，他们每6hHDIVC随机接受40mg/kg的治疗，连续4天，并且在28天全因死亡率上具有统计学意义的差异。维生素C组的28天死亡率为29.8％，而安慰剂组为46.3％，甚至这是次要的结果。试验完成后，对死亡率的统计影响最多可保留60天。在HDIVC输注期间，死亡率下降幅度最大（图5）。此外，HDIVC组有更多无呼吸机日数的明显趋势（HDIVC组为13.1vs安慰剂组为10.6，平均差异为2.47，95％CI-0.90-5.85，p=0.15），无ICU天数到第28天为止（HDIVC组为10.7，而安慰剂组为7.7，p=0.03），以及更多的无住院日（HDIVC组为22.6，而15.5，p）=0.04）。该试验SOFA评分未发现C反应蛋白、血栓调节蛋白或降钙素明显降低。但是，未在从ICU早期“毕业”的患者（已严重转移至HDIVC组的患者）或已死亡的患者（已严重转移至安慰剂组）的患者中未测量这些生物标志物和评分。表明存在强烈的选择偏见，这正是这些结果难以解释。HDIVC的其他一些随机对照试验正在进行中，例如VICTAS试验，并且预防和早期治疗急性肺损伤的临床试验网络（PETAL网络）目前正在计划HDIVC的随机对照试验以预防ARDS。
图5.败血症诱发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的Kaplan-Meier死亡率曲线，根据ARDS发病，随机分组接受4天疗程的高剂量静脉注射维生素C（HDIVC）和安慰剂评分，ARDS发病率更高。
4.维生素C治疗的不良反应
在上述所有败血症试验中，发现HDIVC是安全的，未发现明显的副作用。此外，两项针对非医学患者的研究未报告不良并发症。第一项研究是对名外科危重患者进行每8小时注入0毫克维生素C联合口服维生素E28天的研究，发现急性肺损伤和多器官功能衰竭的发生率显著降低，且无副作用。第二项研究是对表面积大于50％烧伤的患者在最初24小时内以每小时66mg/kg的速度连续注入维生素C的研究表明，该疗法耐受性良好，无副作用报道。一个预期HDIVC的异常是增加草酸盐肾结石产生的倾向增加，但是迄今为止尚未在任何临床试验中证实这一点。
利用维生素C的一个考虑因素，是认为它会导致人为的增加几乎所有即时护理设备的血糖读数。但是，采用己糖激酶技术进行分析的血气实验室，它不会提高基本代谢指标的血糖读数或血糖结果。最近，对五名没有发现假象的患者提出了质疑[。目前，在开始任何胰岛素治疗之前，必须考虑确保从代谢实验室（即基本代谢小组（BMP））或动脉血气小组（ABG）获得准确的血糖水平，因为不正确会导致低血糖人工血糖仪读取的胰岛素剂量。
5．结论
大量的实验室、动物和临床研究正在为HDIVC在脓毒症治疗中的关键作用建立令人信服的案例。考虑到多种作用机制，维生素C可能会在其他可能的败血症治疗以前失败的情况下获得成功，或促进成功治疗脓毒症的多模式方法。但是，并非所有的维生素C治疗都是平等的。由于生物利用度的限制，口服给药无法满足关键条件（如败血症，败血性休克和ARDS）所需的治疗性血浆水平。此外，我们特意使用了首字母缩写HDIVC来强调这是与口服维生素C或小剂量静脉内给药完全不同的疗法。
有许多HDIVC随机试验正在进行中，已发布的结果证明HDIVC是安全的，但败血症指南尚不支持。临床医生应仔细评估现有文献，了解败血症和其他综合症中HDIVC的药代动力学，生理学和临床证据，并与患者或患者家人一起权衡维生素C输注的风险和益处。
参考文献
略。
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