LancetDiabetesEnd

《LancetDiabetesEndocrinol》每月大剂量补充维生素D对跌倒和非椎体骨折的影响佝偻病和骨软化是维生素D缺乏的公认后果。在一些观察性研究中，血液中的25-羟基维生素D（25[OH]D）浓度低也与骨质疏松性骨折风险增加有关。然而，补充维生素D预防骨折的试验结果并不一致。虽然一项早期试验的结果报告说，在老年妇女中补充维生素D和钙可以减少32%的非椎体骨折，但后来的4次试验都不同程度地报告了补充维生素D的预防骨折风险为零、增加或降低。类似的不确定性与维生素D补充和跌倒的风险有关。结果不一致的原因可归因于维生素D使用了不同剂量（频率和数量）、制剂类型（例如，胆骨化醇[维生素D3]或麦角钙化醇[VitD2]）、给药方式的不同。维生素D评估（VIDA）研究旨在评估在新西兰社区人群中，每月口服10万IU（2.5毫克）的胆骨化醇是否会降低心血管疾病（主要结果）或呼吸系统疾病或骨折（次要结果）的风险。此外，我们还获得了跌倒的数据（特殊治疗后的结果）。我们在此报告骨折和跌倒的结果。研究背景本研究之前的证据当年计划进行维生素D评估（VIDA）研究时，心血管疾病、骨折和急性呼吸道感染作为主要和次要结果，有大量的观察数据将维生素D水平低与几个重要不良健康事件风险增加联系起来。然而，迄今为止最大的随机试验的结果显示，补充维生素D和钙对心血管疾病没有任何影响，其他研究也表明对心血管事件的作用也不强。对于这份关于跌倒和骨折的继发和术后结果的报告，我们最初在年1月1日至年12月31日期间搜索PubMed，检索词“维生素D”、“骨折”、“跌倒”和“随机试验”，然后将我们的搜索更新到年1月31日。已经发表了全面的综述，包括医学研究所的一份报告和随机试验的荟萃分析，包括Cochrane综述。对维生素D补充剂关于跌倒和骨折风险的随机试验进行的荟萃分析得出了不一致的结论，这些结论被不同程度地归因于研究人群的维生素D配方（D2或D3）、服用维生素D的方式（注射或口服）、服用频率（每日剂量或长间歇量）、额外的补钙以及基线时维生素D状况。年医学研究所的一份报告强调了与钙和维生素D摄入量和健康结果有关的长期临床试验的有限数量。VIDA试验的基本原理是在社区人群中进行一项大型随机试验，每月服用IU胆骨化醇（维生素D3），旨在将血液中维生素D的全年平均浓度提高到80-nmol/L，这是生活在热带地区的年轻人的水平，在截至年的观察研究中与最佳健康有关。每月服用剂量的设计是为了提高依从性和公共卫生可行性。本研究的附加价值VIDA试验的结果表明，每月服用IU的胆骨化醇，在健康、中年、老年的流动人口中依从性良好，在4年内不会降低跌倒或骨折的风险。所有现有证据的影响这些发现与其他试验的结果相结合，表明每月大剂量的维生素D对虚弱的老年人或健康的、流动的普通人群都没有总体好处。需要进一步的研究来确定每天服用是否会有不同的效果。目前正在进行几项国际试验来调查这一问（例如，美国VITAL；欧洲DO-Health；芬兰）。方法研究设计与参与者我们在新西兰奥克兰大学TāMaki校区人口健康学院进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。我们从家庭登记处和社区中确定了潜在的研究参与者，并通过邮寄和后续电话招募他们参加研究。纳入标准为：年龄50-84岁，招募时居住在奥克兰，以及研究期间预期居住在新西兰。排除标准是：目前使用维生素D补充剂（如果年龄在50-70岁每天服用＞IU，71-84岁每天服用＞IU）；有精神障碍，会限制参与者遵守研究方案的能力；有高钙血症、肾结石、结节病、甲状旁腺疾病或胃旁路手术病史；或血清校正血钙浓度大于2.5mmol/L。随机化和盲法我们通过计算机将参与者随机分配到使用胆骨化醇补充维生素D或安慰剂，随机区组大小为8、10或12，并按种族（毛利人、太平洋岛民、南亚人、欧洲人或其他人）和5岁年龄组进行分层。参与者和研究人员不知道被分配的小组。为了实现盲法，安慰剂胶囊在外观上与胆骨化醇制剂相同。程序我们在人口健康学院进行了基线访谈。我们获得了有关社会人口学状况、生活方式（例如，当前吸烟、过去12个月饮酒以及过去3个月通常的休闲体育活动）、前4周跌倒史、维生素D或钙补充剂的摄入量以及骨质疏松症或骨折病史的信息。我们还测量了最接近的身高和体重（不穿鞋，穿着的轻便衣服），并（在上午或下午）采集了一份非空腹血样以筛查高钙血症。我们将剩余的血清样本保存在-80°C，以便以后测量25(OH)D。研究药物为IU(2.5mg)胆骨化醇胶囊或相同的安慰剂。胶囊的服用从年6月开始。在干预开始时，我们向参与者发送两剂胶囊，以提供初始负荷剂量IU(5.0mg)的胆骨化醇或相同的安慰剂；此后，我们每月邮寄一粒IU(2.5mg)的胆骨化醇(相当于每日剂量IU(83μg))或相同的安慰剂。从年7月到年7月，我们每4个月寄出4粒胶囊作为成本控制措施，我们还每月通过电子邮件或信息提醒参与者服用胶囊。我们选择每月IU的胆骨化醇剂量，因为我们知道它在摄入后至少一个月内25(OH)D的含量保持在90nmol/L以上。在设计这项研究时，观察性研究表明80-nmol/L的范围与最佳健康状态相关。我们使用一页问卷和要求记录参与者报告依从性、跌倒和骨折，通过自我报告收集有关跌倒的信息。问卷从年6月至年6月每月填写一次，然后每月填写一次的提醒函至年11月，然后每4个月记录一次研究药物至年7月。我们在每个月的问卷中询问参与者，“在过去的一个月里，自从你服用最后一个胶囊以来，你有没有摔倒过，包括你失去平衡跌落在地板、地面或更低的地方的滑倒或绊倒？”在每4个月的调查问卷中，我们问到“在过去的4个月里，你有没有摔倒过，包括失去平衡并跌到地板、地面或更低的地方的跌倒或摔倒？”，我们询问了每一个月的调查对象：“在过去的一个月里，你有没有摔倒过，包括失去平衡并跌到地板、地面或更低的地方的跌倒或摔倒？”如果参与者的回答是肯定的，我们要求他们指出跌倒的次数，每月的问卷是一次或两次或更多，对于四个月问卷是一次、两次、三次或四次或更多。如果跌倒导致受伤，我们要求参与者详细说明他们是否撞到了头部或遭受了拉伤或扭伤（肌肉或韧带），他们是否有割伤、瘀伤、出血或皮肤擦伤，或者他们是否因跌倒而骨折。我们将这些跌倒归类为受伤性跌倒。我们从两个来源获得了有关骨折的信息。首先，卫生部为所有新西兰居民分配了一个唯一的国家健康指数编号，我们用它来跟踪所有参医院出院情况（具有国际疾病和相关健康问题统计分类，第10版[ICD-10]编码）。对于指定的ICD-10代码，我们将骨折定义为具有初级（A代码）诊断或二级（B代码）医院出院。其次，我们通过事故赔偿公司（ACC）确定了伤害赔偿，这是一个全国性的政府保险组织，承保所有新西兰居民因伤害而支付的任何医疗和住院费用。我们将骨折定义为根据指定的ICD-10分组后提出的索赔。我们使用卫生部的死亡率档案确定了死亡人数。我们在基线访谈中获得血样后的第二天，在中心实验室的西门子Advia分析仪上测量了血清校正后的钙。我们在一家参与维生素D外部质量评估计划（DEQAS）的实验室，采用高效液相色谱-串联质谱法测量了基线时25(OH)D的含量（结合维生素D2和D3），在基线访谈后冷冻在-80°C。为了评估对25(OH)D血液浓度的干预效果，我们使用随机数字列表随机选择了一组参与者，并要求他们在6、12、24和36个月时返回，以提供进一步的血液样本，用于测量血清校正后的钙浓度和25(OH)D（与每个参与者的基线血样同时存储和测量）。VIDA试验预先指定的主要结果是偶发的心血管疾病；预先指定的次要结果是非椎体骨折和呼吸道感染。在注册的议定书中，跌倒的数据收集被作为一项安全成果包括在内，年规定了跌倒的详细数据。我们使用邮寄的问卷评估自我报告的不良事件，与跌倒的问题分开。我们没有试图对不良事件进行分级或判断是否有任何不良事件与研究治疗有关。图1：实验流程统计分析假设50%的参与者至少有一次跌倒，研究样本量有80%的能力（事后估计）检测到跌倒的相对减少10%（1%显著性水平），这是基于初级保健的一项研究显示，24%的患者报告在过去12个月内跌倒。这项研究有80%的机会检测到非椎体骨折的风险比（HR）为0.76（5%显著性水平），这是基于新西兰的发病率估计结果，预计人在试验期间会有骨折。对跌倒结果的分析取决于整个随访期间收回的问卷数量。我们在分析中只纳入了返回一份或多份问卷的参与者。我们将跌倒的日期定义为调查问卷覆盖期的大约一半。如果没有退回问卷，我们就假设在调查问卷期间没有发生跌倒。我们审查了参与者在他们返回的最后一份问卷中的最后日期（即随访时间而注明的最后日期）。我们在意向治疗的基础上分析骨折结果，包括所有同意的参与者。我们使用国家健康指数数字来确定卫生部数据中的骨折入院情况和ACC数据中的骨折索赔情况，无论参与者是否通过返回家庭调查问卷继续积极参与研究。对于骨折的预先指定的分析，我们使用Cox比例风险模型，具有稳健的三明治方差估计和精确的p值与安慰剂组对比，根据首次骨折的时间来计算HR。我们对跌倒的分析使用了类似的方法，根据第一次跌倒的时间计算HR。在补充的观察性分析中，为了评估两种结果测量的有效性，我们分析了与已知危险因素相关的跌倒和骨折的HR。我们测试了比例风险假设，没有一项被违反。我们将那些在随访结束前没有记录的跌倒或骨折而死亡的个体作为经过审查的观察进行治疗。因为25(OH)D值是季节性相关的，所以使用观察到的水平增加了分析的随机变异性；因此，我们计算了一个非季节性的25(OH)D值，它预测了每个参与者在四季的平均水平。我们使用正弦模型从所有参与者的基准值计算非季节性浓度。我们在方案中将维生素D充足定义为25(OH)D的非季节性值大于50nmol/L（调整后的在一年中至少有6个月大于50nmol/L），用于先验预先指定的亚组分析。为了补充对异质性的探索性分析，我们还根据基线25(OH)D（＜25nmol/L或≥75nmol/L）对结果进行分层。我们调整了对分层变量年龄、性别、民族血统和非季节性基线25(OH)D的治疗效果的测试。对于跌倒，我们还在模型中纳入了最近跌倒的病史（最近4周）和基线体力活动水平。我们评估了治疗组与性别、年龄、民族血统和非季节性25(OH)D之间的交互作用。我们还对低于50nmol/L的非季节性基线25(OH)D进行了亚组分析，对于那些有跌倒史的人和那些有更多体力活动的人，正如方案中预先指定的那样。尽管没有在方案中明确规定，我们对分配了安慰剂的个体进行了额外的观察性分析，以检查该人群中骨折和跌倒的危险因素是否与现有的观察性发表的文章中的危险因素一致，并表明这些终点的确定是合理的，并且就这些危险因素而言，这一人群与其他实验的人群相似。结果在年4月5日至年11月6日期间，新西兰奥克兰55家全科诊所的人收到了VIDA研究的邀请函，其中人回复并接受了评估（图1）。人有资格参加这项研究，并同意进行基线采访。名参与者被排除在外，主要是那些在4周内没有回复调查问卷以确认他们是否服用了胶囊的人。名参与者被随机分配到维生素D补充剂组（n=）或安慰剂组（n=）。随机分配的参与者的基线特征在维生素D组和安慰剂组之间相似（表1）。参与者的平均年龄为65.9岁(SD8.3)，其中大多数人（人，占人的72%）年龄在60-79岁之间。招募到研究中的男性比女性多（名[58%]比名[42%]）。略低于一半的参与者（人中的人[47%]）报告了以前的骨折。名（8%）参与者在参与研究前就服用了维生素D补充剂，但在研究的合格标准范围内两名分配至安慰剂组的参与者在随机抽样后撤回了他们的同意；因此，名分配到了维生素D补充剂的人和名分配到了安慰剂的人被纳入了预先指定的分析中，并被随访到年7月31日。研究治疗时间平均3.4年（SD0.4，范围2.5-4.2年）。名被分配维生素D补充剂的人中有人（98%），名被分配安慰剂的人中有人（98%）证实他们在2个月内开始服用胶囊。只有21名（1%）参与者被分配了维生素D补充剂，49人（92%）被分配了安慰剂，他们从未确认在随访期间的任何时候服用过胶囊。发放问卷份，收回问卷份（88%）。人回复了一份或多份问卷，并被纳入了跌倒的事后分析（图1）。在随访期内，参与者的保留率很好，人中有人（86%）被分配了维生素D补充剂，人中有人（85%）在随访期的最后5个月里被分配了安慰剂积极参与。名（81%）参与者交回了年7月的最后一份问卷，另有名（6%）的参与者交回了倒数第二份年3月的问卷。个人在事件发生前死亡，直到随访结束，其中65人被分配了维生素D补充剂，58人被分配了安慰剂。我们不知道这些死亡是否与跌倒或骨折直接相关。治疗组之间的死亡率没有差异。在名随机参与者中，25(OH)D（未经季节校正）的平均基线浓度为63nmol/L（SD24），从3月份的最高月平均浓度77nmol/L（22人）到8月份的最低月平均浓度55nmol/L(24人)不等。平均非季节性数值（即四季平均值）为66nmol/L（SD23）。在随机选择的名参与者中，人接受了邀请，他们返回并提供血液样本，以评估依从性情况。这个亚群的平均基线25(OH)D浓度（未经季节调整）与整个队列中的浓度61nmol/L（SD24）相似。在这个亚群中，在分配补充维生素D的参与者中，25(OH)D的平均含量在6个月后大幅增加，在整个随访过程中，平均值（未经季节调整）比安慰剂组高54-69nmol/L。在维生素D组中，只有少数人的25(OH)D浓度在任何时间点都保持在50nmol/L以下。这些结果与参与者在返回的问卷中报告的对研究治疗的高度依从性是一致的。补充维生素D对校正的血钙浓度无影响，除36个月时各研究组的血钙浓度为2.4mmol/L外，其余各时间点的平均血钙浓度均为2.3mmol/L(SD0.1)。在随访期间，略多于一半的所有参与者（人中的人[52%]）报告了跌倒。与安慰剂组相比，服用维生素D补充组报告一次或多次跌倒的概率相似（例，例[52%]vs例例[53%]）；校正了性别、年龄和种族后，HR为0.98，95%CI0.92-1.06；当进一步调整近期跌倒史、体力活动和基线25[OH]D后HR为0.99，95%CI0.92-1.07（表2，图2）。在跌倒的受试者中，维生素D组和安慰剂组出现一次、两次或两次以上跌倒的比例没有差异（p=0.98）。此外，不同治疗组的受伤性跌倒次数没有差异，名服用维生素D的受试者中有人（41%）报告受伤性跌倒，名服用安慰剂的受试者中有人（41%）报告受伤性跌倒。亚组分析显示，服用维生素D的受试者与服用安慰剂的受试者相比，在降低基线25（OH）D低于50nmol/L（分别为例中的例[51%]和例中的例[49%]；p=0.45）的情况下，跌倒风险没有任何差异（例[76%]对[69%]；p=0.25），或在基线时进行体力活动并每周进行2小时以上的剧烈活动（[51%]对[51%]；p=0.92）也是无差异的。治疗与性别（p=0.13）、种族（p=0.51）、年龄（p=0.49）或去基线时25（OH）D（p=0.80）之间无交互作用。在安慰剂组中，女性跌倒的报告高于男性（例中有例(60%)，例中有例[48%]；HR1.42，95%CI1.27-1.59；p＜0.），以及在研究前4周内跌倒的患者(1.73，1.39-2.15；p＜0.)。跌倒的风险随着年龄的增加而增加，但在调整协变量后，与种族、体力活动或基线25(OH)D无关。名参与者中有人（6%）在随访期间被确认为非椎体骨折，人中有人（6%）接受维生素D补充，人中有人（5%）报告骨折（经年龄、性别和种族调整后，HR1.15，95%CI为0.92-1.45；在进一步调整最近跌倒史、体力活动和基线25[OH]D，HR1.19，0.94-1.50，没有观察到骨折风险的差异（图3）。在个非椎体骨折中加上13个脊柱骨折，得到骨折总数为个，与估计值没有太大的变化（年龄、性别和种族来源调整后的HR1.14，95%CI为0.91-1.42）。在安慰剂组，女性骨折比男性更常见（3例中80例[7%]，例中56例[4%]；HR1.77，95%CI1.24-2.52；p=0.），但经协变量调整后，与年龄、种族、最近跌倒史、体力活动或基线25(OH)D无关。探索性分析表明，基线25(OH)D小于25nmol/L或大于或等于75nmol/L的分层结果没有明显差异性。表1：基线人口特征表2：次要和事后分析结果图2：随访期间记录跌倒的Cox比例危险模型图3：随访期间记录的骨折Cox比例危险模型在这项以社区为基础的随机对照试验中，每月补充10万IU的胆骨化醇（维生素D3）持续时间为2.5年-4.2年（平均3.4年）。与安慰剂相比，与跌倒或骨折的风险没有显著差异，这些人主要没有已知的骨质疏松症。虽然这项研究检测骨折风险差异的统计能力很低，但没有证据表明分配了维生素D补充剂的参与者骨折风险有任何降低。维生素D缺乏与佝偻病和骨软化症之间的联系已得到很好的证实，普遍的共识是，低于25nmol/L的浓度与这些情况的风险大大增加有关。然而，影响健康状态的最佳维生素D仍然存在争议，在高于缺乏水平的血液中25（OH）D的最佳浓度以及在阳光照射不足时维持特定血液浓度25（OH）D所需的口服维生素D剂量方面存在争议。大多数维生素D补充剂预防跌倒或骨折的试验都集中在骨折风险较高的群体，如妇女、老年人和住院患者（即那些住在疗养院或长期接受疗养的人）。而本研究在以白人为主的人群中进行了试验。是基于社区的试验，也纳入了男性参与者，且参与者的年龄范围很广（50-84岁），并包括不同的种族群体，他们被记录为维生素D缺乏症的高发人群。年的一项综述中的证据并不支持只补充维生素D可以降低跌倒或骨折风险的假设，这与之前的荟萃分析结果形成了鲜明的对比。例如，关于跌倒，年的荟萃分析-基于符合纳入标准的10项研究-的结论是，与钙或安慰剂相比，每天-0IU的维生素D减少了14%的跌倒，这一结论得到了年的一项综述的支持，该综述建议，每天口服中位量IU维生素D的跌倒风险降低17%。然而，在那些综述之后发表的试验中，有报道称补充维生素D会增加跌倒的风险，这导致了更谨慎的重新评估，强调了在各种不同的研究中需要证据。对维生素D补充剂荟萃分析得出的结论中的一些差异归因于使用相同试验的数据时的方法学差异，例如纳入标准和数据提取。在骨折方面，名住院妇女(即那些住在疗养院或长期护理院的妇女)的试验报告髋部骨折减少了43%；这些人的平均年龄为84岁)，他们的25(OH)D水平非常低，与骨软化症一致，并且在18个月内每天补充IU维生素D和1毫克钙，在随后的试验中没有得到一致的观察，无论是用于骨折的一级预防还是二级预防。对这些试验的荟萃分析表明，在高危人群中，维生素D和补钙与髋部骨折可能存在微弱的反向关联，但单独补充维生素D对骨折风险没有总体影响。这些不一致的发现被不同程度地归因于差异。以及加或不加钙补充剂。关于维生素D的最佳状态以及补充维生素D的剂量和频率的问题仍然存在。在VIDA试验中，我们的目标是将25(OH)D的血清浓度提高到80-nmol/L，这是在热带纬度的年轻人中记录的生理浓度，观察研究的结果表明，在设计这项试验时，该数值被之前的研究证明对健康是最佳的。初步研究结果表明，需要相当高剂量的维生素D才能达到25(OH)D的浓度，从而有效地预防骨折。在一项骨折复位研究中，Chapuy等人每天使用IU维生素D；在后来的试验中，没有报道维生素D对骨折的影响。在VIDA研究中，每月IU的胆骨化醇相当于每天大约摄入IU维生素D，这是在阳光暴露不足时达到血液中25(OH)D浓度的大致所需。由于25(OH)D在血液中有很长的半衰期，与连续几年的每日剂量相比，使用片剂补充具有改善依从性的优点。药代动力学研究结果表明，在IU剂量的维生素D后7天达到峰值，平均值在84天后线性下降到基线浓度。在早期试验中，每4个月口服10万IU的胆骨化醇（相当于每天IU），在65岁以上的社区男性和女性人群中，骨折发生率降低了22%。然而，后来使用大剂量间歇注射的试验报告没有任何益处；事实上，在一项对名居住在社区的老年妇女每年秋季服用IU维生素D的试验中，有报告称，跌倒和骨折的风险显著增加（HR1.15和HR1.26）。Sanders和Collegues注意到，在给药后3个月内，跌倒率增加的时间模式，并假设维生素D代谢物的含量过高或随后这些代谢物的浓度降低，或两者都可能是原因。在年的一项试验中，据报告，每月服用00IU维生素D3的人跌倒的风险增加，而每月服用0IU维生素D3的人跌倒的风险最高，这符合这一发现。对于大多数服用维生素D的人来说，我们没有根据维生素D水平来进行这些分析。对比较高剂量间歇补充和更频繁的剂量的各种试验的研究结果表明，服用维生素D导致血液中25（OH）D浓度的急性增加（通过大剂量口服）可能在生理效应中起作用。就各种健康结果而言，25(OH)D的最适量可能高于建议的低于25-30nmol/L的浓度，这些值可能会因健康结果而异；骨折或心血管疾病的阈值可能会因不同的种族而异。就骨骼健康而言，超过与缺乏相关的浓度可能不会获得额外的好处，高浓度可能会出现不良反应，这可能与骨转换增加有关。在此背景下，该人群的平均基线25(OH)D浓度(61nmol/L)高于其他试验人群的平均浓度。在Trivedi及其同事每4个月28次服用IU维生素D的试验中，据报道，维生素D治疗组骨折复位时25(OH)D浓度增加，从平均基线53nmol/L增加到74nmol/L。虽然VIDA试验的目的是将浓度提高到80-nmol/L，但服用维生素D补充剂的参与者记录的平均量要高得多，平均约为nmol/L，是服用安慰剂的患者的两倍多。然而，尽管25(OH)D与骨折和跌倒之间的U型关联可以解释总体上缺乏对跌倒和骨折风险的影响（如果补充导致一些个体的浓度非常高，这可能会增加风险），我们注意到在按基线25(OH)D状态分层的个体中，补充25(OH)D并没有与跌倒和骨折相关的差异。因此，即使是低剂量的人似乎也没有从补充中获得骨折风险的降低。根据基线25(OH)D低于25nmol/L或至少75nmol/L对结果进行进一步分层显示没有异质性，也不支持补充25(OH)D对缺乏的个人可能有效或在高浓度(≥75nmol/L)的人中增加25(OH)D可能有害的假设，从而抵消了那些25(OH)D含量较低的人的任何潜在益处。VIDA试验旨在测试单独补充维生素D的效果，而不是与钙补充剂联合使用。尽管一些荟萃分析的结果表明钙和维生素D都是对骨折有益的必需品，但结果并不一致，异质性不仅可以由不同剂量的维生素D解释，还可以由补钙剂的剂量和类型来解释。VIDA试验有几个优点。首先，依从性是非常好的。我们评估了随机一组参与者的依从性，结果显示，与那些分配了安慰剂的人相比，随机分配的维生素D补充组的平均血液25(OH)D浓度在3年内大幅增加。其次，骨折的确定使用两种独立的客观方法：使用卫生部独特的国家医院出院情况；以及ACC系统（覆盖所有新西兰居民因受伤而支付的任何医疗和住院费用的国家政府保险组织）。虽然我们没有评估骨折数据的敏感性和特异性，但这些数据没有捕获到的骨折将非常少，医院和家庭医生都有经济动机向ACC索赔治疗伤害（包括住院和门诊骨折）的任何费用。因此，敏感度很可能非常高。此外，骨折的管理通常涉及多个健康专业人员（至少是家庭医生、放射科医生和理疗师）。这种多学科的团队合作起到了对健康专业人员欺诈性ACC索赔的检查作用，使人们相信骨折数据的特异性也非常高。第三，VIDA试验的目的之一是纳入数据稀少的人口亚群；新西兰的毛利人和南亚族裔群体特别容易缺乏维生素D。虽然统计能力在各个亚群中有限，但在所检查的任何亚群中都没有发现效果异质性的证据。我们的研究有局限性。首先，被邀请参加的人被随机分配的比例很低，限制了外部有效性，尽管这种不足在优先考虑最大化内部有效性的试验中很常见。其次，在研究的后期，每4个月向参与者发送一次胶囊。虽然没有检查是否一次服用四粒胶囊，而不是每月服用一粒，但参与者之前至少两年每月服用一粒胶囊，每月发出提醒信服用一粒胶囊，并且在每年返回验血的子组中没有发现高钙血症病例。第三，使用参与者自我报告来识别跌倒可能会导致这一结果的随机测量错误，从而减弱维生素D的任何影响。然而，我们使用了为这一结果推荐的标准问卷措辞，并按照建议每月获得跌倒数据，在大部分随访期内。虽然问卷在这一人群中没有得到验证，我们也无法通过电话随访来验证如此大量的跌倒事件，但女性、年龄较大和最近跌倒病史的预期跌倒风险增加支持了我们对这一结果的测量的有效性。第四，我们的研究对骨折结果的统计能力很低，特别是在维生素D缺乏的参与者中，在年龄和性别亚组中，或者在骨折亚组中。虽然收集了跌倒数据，但跌倒的结果是事后的，没有预先指定的统计分析计划。然而，即使在维生素D水平较低的名参与者中，跌倒结果的研究力量也很高。最后，我们没有测量基线时的膳食维生素D或钙摄入量。然而，根据一项全国性营养调查的结果显示，在研究年龄范围内，具有欧洲血统的新西兰人的平均每日钙摄入量男性为毫克，女性为毫克，与欧洲和北美人口的值相似，因此我们的无效结果不太可能是因为膳食钙摄入量不足所致。VIDA试验的结果表明，在健康、中年和老年的非卧床人群中，每月服用IU的胆骨化醇并不能降低4年内骨折或跌倒的风险。尽管这项研究对骨折终点的疗效较低，但这些发现与其他试验的结果相结合表明每月大剂量维生素D的使用并不能带来整体好处。需要进一步的研究来评估每日服用维生素D的效果。本研究为了一项随机、双盲、安慰剂对照试验以探究补充维生素D对跌倒和骨折的影响，共纳入了名参与者被随机分配到维生素D补充剂组或安慰剂组中。每月以邮寄的方式给参与者提供胆骨化醇或安慰剂胶囊，并统计参与者的健康情况。结果发现，在健康、中年和老年的非卧床人群中，每月服用IU的胆骨化醇并不能降低4年内骨折或跌倒的风险。目前关于维生素D对于预防跌倒和骨折的效果仍存在争议，需要进一步的研究来评估每日服用维生素D的效果。参考文献:Kay-TeeKhaw,AlistairWStewart,DebbieWaayer,etal.Effectofmonthlyhigh-dosevitaminDsupplementationonfallsandnon-vertebralfractures:secondaryandpost-hocout