维生素C辅助治疗脓毒症单药还是三药联合

维生素C辅助治疗脓毒症：单药还是三药联合？

石家医院

闫伟敏

重症行者翻译组

近期，一项关于在脓毒症患者中静脉应用维生素C的最大规模的随机对照实验，即CITRIS-ALI实验，显示出与安慰剂相比，维生素C组降低了16.5%的病死率，而主要的终点，96小时后的SOFA评分改变不明显。死亡曲线从实验开始的第二天就开始出现分离，这可能归因于VC促使早期循环稳定的作用。许多评论指出，本实验存在方法学问题，即在评估SOFA评分变化时，排除了死亡以及出院的患者。考虑到早期的死亡率降低得益于维生素C，如果重新计算并赋值的话，比如给死亡患者最差的SOFA评分，而出院患者给最好的评分，那么无疑将显示出更少的器官功能障碍。因此，CITRIS-ALI实验支持大剂量静脉注射维生素C作为脓毒症患者的辅助治疗。

Marik等人的前后对照研究具有开创性，显示绝对死亡率降低了30%，但存在非随机化的局限性，与之相比，CITRIS-ALI实验有两个重要方面的区别。首先是剂量不同，本实验静脉注射维生素C的剂量为mg/kg/天（即80kg体重的话，剂量是16g/天），高于HAT治疗方案（6g/天）；其次，本实验中维生素C是单药治疗，没有联合氢化可的松和维生素B1（HAT治疗理念基于氢化可的松和维生素B1对维生素C有协同作用的假说）。虽然CITRIS-ALI研究在死亡率的阳性结果质疑了大剂量维生素C是否有联合使用氢化可的松和硫胺素的必要性，值得注意的是，CITRIS-ALI研究中，有66%的患者使用了糖皮质激素。

维生素C在败血症中的作用是非常明显的。人类无法合成维生素C，而动物在应激状态下会大量增加维生素C的产量，以保护细胞不受活性氧(ROS)的过度生产的影响，活性氧会导致内皮和线粒体损伤，进而导致器官衰竭。在动物体内，内源性维生素C的产生与皮质醇的反应成反比。较高的皮质醇反应与较差的结局相关，这可能是由于疾病的严重程度更高，但也与维生素C缺乏有关。维生素C作为主要的抗氧化剂，它能直接清除自由基，阻止活性氧的产生，并恢复其他抗氧化剂，降低内皮通透性和细胞凋亡。此外，维生素C是一种神经保护剂、免疫调节剂，也是合成血管加压素的辅助因子。患者发生脓毒性休克时，由于维生素C消耗增加、合成减少，导致的维生素C缺乏症(≤23μmol/l)和不足(≤11μmol/l)的发生率分别为88%和38%。

维生素C的理想剂量尚不清楚，在患者发生危重症期间，也尚未进行过系统的剂量探索。然而，有一些已知的事实。第一，维生素C的抗氧化能力呈剂量依赖性，当血浆维生素C水平mg/l(μmol/l)，远远超过正常浓度的10倍以上时，它的直接的自由基清除能力发挥到最大。此外，维生素C的免疫调节、抑制细菌复制和神经保护等其他功能也呈剂量依赖性。第二，由于维生素C在肠内吸收有限，因此有必要静脉给药。第三，需要静脉注射2-3克/天的维生素C以使血浆浓度正常化，而且需要持续的治疗以防止维生素缺乏症的再次发生。剂量-浓度呈线性关系，因此高剂量可按比例产生较高的血浆浓度。一天静脉注射10g维生素C，可以使其血浆浓度＞umol/L。在脓毒症患者唯一的剂量效应研究中，高剂量静脉注射维生素C(mg/kg/day)比低剂量（50mg/kg/day）更能改善器官功能障碍。最近的一项荟萃分析发现，与低剂量(3g/天)或高剂量(≥10g/天)相比，中剂量维生素C(3-10g/天)可降低危重病人的死亡率。然而，这项荟萃分析纳入的是小样本研究，其中三分之一是回顾性研究，治疗时间不同，且CITRIS-ALI研究未纳入其中。因此，需要更多更大规模的研究来比较不同的剂量，然后才能提出关于最佳剂量的建议。

由于代谢消耗增加、摄入减少和损失增加，20-70%的脓毒症患者的维生素B1的水平出现降低。危重病人的维生素B1水平降低往往提示预后不佳。维生素B1缺乏会降低维生素B1依赖酶的活性，这些酶与(线粒体)能量生产(有氧酵解、柠檬酸循环)和NADPH(即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(磷酸戊糖途径)的维持有关。维生素B1缺乏会促进乳酸的产生，阻碍ATP的产生。NADPH对维持细胞的pH值至关重要。维生素B1也是葡萄糖衍生神经递质、乙酰胆碱和髓鞘生成的辅助因子，从而维持神经活性。非磷酸化硫胺的主要作用是作为一种抗氧化剂。此外，适当的维生素B1水平刺激乙醛酸转变成甘氨酸而不是草酸。这减少了高剂量维生素C引起的草酸肾病的风险。唯一一项在感染性休克中使用维生素B1(mg/12h)的人类随机对照实验，显示对死亡率没有影响，但事后分析显示维生素B1可改善肾功能。

氢化可的松和维生素C有几个功能共同点，包括通过改善内皮屏障和微循环开放，从而减弱核因子-κB激活和随后促炎介质的产生。氢化可的松和维生素C都是合成儿茶酚胺和提高抗利尿激素敏感性所必需的。在脓毒症期间，大量活性氧会阻碍糖皮质激素与其受体的结合，以及钠-维生素C转运蛋白2(SVCT2)对维生素C的细胞摄取。因此，协同作用是可能的:维生素C可以恢复糖皮质激素受体功能，糖皮质激素可以增加维生素SVCT2转运蛋白的表达。在体外实验中，与单用两种药物相比，该组合在脂多糖暴露后表现出更佳的屏障保护作用。

与Marik等人的研究一致，另外两项针对感染性休克和严重肺炎患者的小型回顾性研究显示，HAT疗法降低了死亡率，而另一项针对感染性休克的回顾性研究则没有降低死亡率。目前正在进行大型随机对照试验。

因此，CITRIS-ALI的结果支持了大剂量维生素C对脓毒症的潜在作用。大型随机对照试验正在确认这些结果。尽管表明氢化可的松和维生素B1在特定的患者群体中有明确的益处，但当维生素C的剂量足够大时，HAT疗法是否会产生额外的有益效果仍有待证实。