作者：刘小舟郑珊
选自：中华实用儿科临床杂志,,33(9)
胆道闭锁(BA)是一种不明病因的肝总管逐步纤维化导致胆管系统梗阻，引起胆汁排泄通路阻塞的疾病，如不及时治疗，将不可避免地导致胆汁性肝硬化、肝衰竭[1]。肝脏是体内营养物质平衡中的中心角色，肝脏疾病将导致体内营养物质代谢异常和随之而来的营养失调，因为BA患儿肝脏损害的不可逆性，许多患儿术后仍存在明显的营养状况异常及发育迟缓，由此引起晚期病死率增加及过早的肝移植，所以对BA患儿进行定期营养评估是十分必要的[2]。因为脂溶性维生素(FSV)的吸收、分布、储存和利用均与肝脏密切相关，所以肝脏功能的损害导致体内FSV的异常在BA患儿营养不良中尤为突出，而FSV的缺乏也可在一定程度上反映肝脏功能的变化[3,4]。现对BA患儿FSV缺乏的现状和治疗进行综述，旨在引起临床重视并指导治疗。
1 FSV的代谢和作用FSV是由长的碳氢链或稠环组成的聚戊二烯化合物，包括维生素A、D、E、K，均是高度疏水的，常以辅酶或辅基的形式参与酶的功能。在食物中FSV常与脂质共同存在，在肠道需要脂质和胆盐的帮助才能吸收，其储存和代谢主要在肝脏中进行。吸收入肠道细胞的维生素，被包裹在乳糜微粒中进入淋巴系统运送至肝脏，经过代谢，一部分储存在肝脏中，一部分进入血液循环转运至靶组织或细胞。其在血浆中有各自的特异或非特异的运载蛋白，视黄醇结合蛋白(RBP)是维生素A特异的运载蛋白，维生素D结合蛋白(DBP)是各种形式维生素D的运载蛋白，维生素E、维生素K无特殊的运输蛋白，它们在血浆中通过各种脂蛋白运输，包括乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。这些转运蛋白均是由肝脏合成的[5]。
维生素A缺乏最常见表现为夜盲症，Bitot′s斑及干眼病。其次表现为角膜干燥、角膜软化、畏食、贫血、白细胞减少、蟾皮病、辅助性T淋巴细胞功能减退、黏液分泌受损[6]。血清视黄醇和RBP均是检测维生素A的指标。维生素A缺乏为视黄醇水平70μmol/L或视黄醇/RBP0.8。维生素D是骨代谢的基础，但是其另外一些重要的生物学作用现在也被逐渐阐明，包括对免疫功能的作用、肿瘤的治疗和预防、1型糖尿病、自身免疫性疾病及心脏疾病的相关作用[7]。评估维生素D水平是通过检测血清25羟维生素D(25-OH-D)。缺乏则是25-OH-D水平50nmol/L[8]。维生素E最独特的功能是其抗氧化作用——自由基清除能力，维生素E缺乏表现为溶血性贫血，以及慢性的神经系统损害如反应改变、共济失调、视野缺陷等。通过检测血清α-生育酚水平监测，正常为7mg/L。最可靠的指标为血清维生素E与血清总脂比值，在婴儿，此比值0.6mg︰1.0g提示维生素E缺乏[9]。维生素K是γ-谷酰基羧酶的辅因子，该酶在调节体内钙平衡中起重要作用。维生素K缺乏表现为凝血功能异常，皮肤瘀点瘀斑的出现及颅内出血、消化道出血等。维生素K水平与凝血酶原时间(PT)密切相关，正常PT值为11～15s[10]。
2 BAFSV缺乏的临床现状维生素是维持机体正常生理功能所必需的营养素之一，其中FSV与人体抗氧化、凝血和钙、磷吸收等密切相关，许多临床研究表明儿童长期慢性肝脏疾病存在维生素缺乏，在BA患儿中也是普遍的[11]。Andrews等[12]对29例Kasai肝胆肠吻合术的BA患者进行了维生素A、维生素D和维生素E不足的评估，发现尽管手术重建了胆汁流，BA患儿仍存在血清维生素A和维生素E缺乏及放射影像学证实的维生素D缺乏症，其中维生素A在11例手术成功的患儿中为(0.89±0.13)μmol/L(正常值：1.05μmol/L)，3例手术失败患儿中为(0.56±0.31)μmol/L；维生素E在6例患儿(其中5例有持续胆汁排泄)中为(6.74±3.95)μmol/L(正常值9.3μmol/L)。此外美国一项92例BA患儿的临床研究中，分别在其肝门空肠吻合术(HPE)术后1、3、6个月，对FSV水平、RBP、血清总脂及总胆红素(TB)进行了检测，有生化证据的FSV缺乏十分普遍，其中维生素A(29%～36%)，维生素D(21%～37%)，维生素K(10%～22%)，维生素E(16%～18%)[4]。Cywes和Millar[11]也发现11例BA患儿的血清维生素A、E、D显著下降。BA手术患儿因存在着胆汁排出异常和肝功能损伤，FSV吸收和代谢多存在异常[13,14]，临床上对其进行评估及补充，对于Kasai术后及肝移植前的营养支持是非常必要的[15]，也是提高肝移植生存率的重要因素之一。
3 BAFSV缺乏的机制肝脏对FSV代谢的影响主要体现在3个方面：一是肝脏产生的胆盐在肠道中帮助FSV的吸收，二是肝脏产生的运载蛋白是FSV在血液中运输的重要载体[16]，三是运送到肝脏的FSV需要肝细胞的代谢转化才能储存或运送到靶组织或细胞行使功能[17]。
BA患儿因胆管闭塞，胆盐无法正常排入肠道而引起FSV吸收障碍。而无论BA患儿是否进行了成功的手术，其肝脏分泌胆酸在很长一段时间内仍是受损的。第一，在手术治疗之前的几个月内，其胆管已经或几乎完全堵塞；第二，在Kasai′s手术后，至少有6～12个月肝脏分泌胆酸的功能无法达到正常水平[18]。重建的胆汁通道可能因为术后的水肿及可能发生的胆管炎症，影响其通畅程度，引起不同程度的胆汁淤积及高胆红素血症[19]。
此外，由于胆汁淤积导致的肝脏损害，甚至胆汁淤积性肝硬化和肝纤维化，其肝细胞功能呈进行性损害，肝脏转化储存FSV的能力也受到影响[20]。肝细胞的损害及功能不足，其产生血清蛋白的能力必然受到影响，BA患儿术前常存在低蛋白血症，加之手术打击，很多患儿术后早期仍表现为血清蛋白过低[21]，同时RBP、DBP[22]及各种脂蛋白的缺乏导致血液中运输维生素的载体减少，也将导致FSV的全身运用发生障碍[15,19]。
另外有研究表明，血液中胆红素水平会影响FSV的吸收[3,4]。我国台湾一项临床研究发现，在23例胆汁淤积患儿中，当TB51.3μmol/L时，至少1种FSV缺乏的比例为%。维生素A、D、E、K缺乏的比例分别为78.6%、.0%、.0%、21.4%[3]。另一项研究表明当TB34.2μmol/L时，FSV缺乏情况为在HPE术后3个月、6个月的患儿中，分别只有3/24例(12.5%)和0例(0)婴儿其所有FSV都是足够的[4]。患儿术后的黄疸消退时间和程度不同，大多仍有一段时间存在高胆红素血症，其对体内FSV水平存在一定影响[20]。
4 BAFSV缺乏的治疗因为FSV缺乏会导致多种疾病，FSV及相关营养代谢障碍将导致患儿的生长发育障碍[23]，FSV的补充有利于手术前后患者的管理，减少并发症，并为肝移植赢得时间[11,24]，所以补充FSV满足BA患儿需要至关重要。早期发现和适当干预，可以预防FSV的缺乏[25]。
众所周知，有胆汁淤积的患者需要补充FSV。其方式包括肠内和肠外，具体的效果在现今的治疗下并不明确。即使现有一些补充FSV的指导，但重要性却往往被患者及家属，甚至是医师所忽略，因为其仅仅被看做一种"补充"而不是对一种疾病的"药物治疗"[3]。对于FSV的使用，包括剂量、间隔和用法等，在不同的医师和医疗机构有着很大的不同。甚至对于什么样的人群，在什么样的临床严重情况下需要治疗，存在着很大的分歧。因为担心过量或毒性反应，亦或是为了方便，很多患者，特别是FSV缺乏的临床症状并不明显时，并未得到充分的治疗。
使用水溶形式的维生素A对于胆囊纤维化和梗阻性肝病患者是有益的[17]。但是慢性肝病患儿的维生素A的补充要十分小心，因为过分补充会造成维生素过多症和肝脏毒性。因此，维生素A的补充因根据剂型和临床情况综合考虑，以口服水溶形式的维生素A～00IU/d为宜。
维生素D、D2、D3均有液态和药片2种用于补充的药剂，但是哪种形式对于提高血清25-OH-D水平最好，观点并不一致。对于胆管纤维化的患儿，现在的建议以补充D2为主。对于慢性肝病患儿，应该主要以维生素D3的形式给予，其也具有更好的水溶性[26]。维生素D与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(天然水溶性维生素E)制剂的联合补充，可以增强乳化作用，从而促进维生素D的吸收。维生素D3的最高摄入量为00IU/d。
在慢性胆汁淤积性肝病中，维生素E的补充最好与TPGS一起以20～25IU/(kg·d)晨起顿服。这种水溶性形式是最优的，且较传统形式便宜。日常饮食补充中没有维生素E与TPGS的共同形式。此外，建议所有FSV补充的同时均给予维生素E与TPGS制剂的补充，这能增加乳化作用促进吸收[4,9]。
维生素K在健康个体的推荐饮食摄入为口服1μg/(kg·d)。维生素K的补充同样能通过静脉和肌肉注射给予。对于进行性的肝脏疾病，推荐补充量为口服2.5～5.0mg/d。对于较大的儿童，因肝病引起的急性凝血障碍，可以通过肌肉注射或者静脉注射维生素K1～10mg/d来治疗。曾有学者报道肌内注射维生素K会导致儿童期肿瘤的说法，但最近几年的研究表明肌内注射维生素K与儿童肿瘤并无有说服力的因果关系[27]。所以对于BA患儿，选择FSV的补充方法也要十分注意。
目前对于FSV缺乏的治疗，药物方面主要包括(1)复方维生素注射液：为FSV复方制剂，其成分为维生素AIU、维生素DIU、维生素E15mg和维生素K12mg，适用于不能经消化道正常进食的患者维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1的肠外补充[26,27]。(2)TPGS：其使用已经很多年，以前主要用于维生素E的补充，后来发现其与多种FSV的混合制剂(FSV/TPGS制剂)，对各类FSV缺乏作用较好[4]。但一项最新研究表明，即时使用FSV/TPGS制剂，FSV的不足在BA和持续性黄疸患儿中仍非常普遍[5]。(3)口服FSV(OAFSV)：能避免经常注射的疼痛，且可能更安全更有效。Shen等[3]通过对传统FSV补充(免费的OAFSV1次/d或肌内注射Multiva?和phytonadione1～4周/次)与一个新的水溶性OAFSV混合物(AquADEKs?，YasooHealthInc.)补充，做了3个月的随访研究，评估了现行治疗下FSV缺乏水平及OAFSV的疗效。该OAFSV未发生不良反应或过量反应。服用OAFSV的患者其维生素A、D、E的缺乏率分别从80.0%、.0%和.0%，降到了70.0%、60.0%和60.0%。(4)中链脂肪酸三酰甘油。
不同维生素补充药物的作用和效果各有不同。药物用量等也还未得到大样本试验的规范化数据。
此外，考来烯胺、熊去氧胆酸等通过促进胆汁排泄，减轻胆汁淤积症状，理论上也能促进FSV的吸收。但有研究称考来烯胺会导致FSV吸收不良加重，特别是维生素E，具体原因不明[14]。
国外对于BA患儿FSV的补充并无明确指南。国内按照年中华医学会新生儿外科学组和小儿肝胆外科学组共同制定的《中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识)》，BA患儿术后常规给予维生素AD胶丸1粒(每粒含维生素AIU、维生素DIU)，每天1次，自术后4d恢复进食起，服用至术后1个月；维生素E为10mg/d；维生素K1，可使用针剂口服每周2次，每次5mg[1]。但是各医疗机构并未根据指南执行，或仅部分执行，有些甚至只是推荐患儿家长自行补充。
总之，越来越多的数据表明，BA患儿总是存在生长发育障碍反映了他们在"正常"喂养下维持营养的能力是有缺陷的[11,23]。所以根据健康婴儿所需FSV水平来给BA患儿估测补充量或许存在问题。因此，个体化给药和个人营养状况监测是必要的[3]。
目前BA患儿围术期及术后长期的营养状况越来越得到重视，但是对FSV的缺乏程度、与肝功能相关性的研究仍相对较少，现行的治疗方案也以经验性补充为主，且不同医疗机构在执行上也并未达成共识。随着对BA患儿FSV缺乏及补充的相关研究的开展，治疗的规范及个体化营养补充的进展，将对BA患儿的生存及生活质量的提高有更积极的作用。
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