一
维生素史话
---医学集邮:维生素传奇
很有趣的故事，
令人反思现在的药物发现模式。
过去的药物主要来自临床的偶然发现，
现在则几乎没有，
唯一的解释是没人观察了。
被人类冠以“维持生命”光荣称号的维生素家族果真值得人们如此千般宠爱吗?一直以来,人类总自以为对我们了如指掌,其实不过瞎子摸象只知其一,不知其二罢了。还原事情的真相,为我们维生素家族正名……
鉴于维生素和矿物质在维系人体健康方面的特殊地位，您在迈向健康的路途中，第一步就是要了解它们，熟悉它们，让它们为您服务。
维生素为一系列有机化合物为有机体有限量需求的营养物质之统称。维生素有「维持生命的营养素」或「唯有他才可活命」的意义，当维生素缺乏时，会出现特定症状的缺乏症侯群。
1.前言
在十九世纪间，水手在食用10-12周的干燥食品后，当登陆地表食用新鲜水果或绿色蔬菜时，所有坏血病症状就会舒缓。再往前看唐朝医师孙思邈(,-)曾经指出，用动物肝脏防治夜盲症，并以壳皮汤热粥防治脚气病。营养学的养成似乎很早就悄悄地走入人类世界了，传奇故事自然不少。
在维生素历史当中，Eijkman与Hopkins得到年的诺贝尔生理医学奖，德国生化家Windaus在前一年()就因脂溶性维生素D，获得诺贝尔化学奖。之后在维生素领域，或得医学奖或得化学奖比比皆是。
2.爪哇岛事件始末
年发生一件有趣的事，当时爪哇还是荷兰的殖民地，当地脚气病的流行。结论就是饮食缺乏什么元素，而不是感染的问题。在监狱的病患因食用粗糙米，得脚气病的患病率远低于食用精致米的病患。年发现，这个脂溶性元素他称为A元素，而水溶性元素称B元素。年McCollum进入霍普金大学，着手于食物中钙与磷的平衡，因而发现第二个脂溶性维生素，则是维生素D。
3.名称探索
维生素Vitamin是波兰生物化学家KazimierzFunk(-)所创，他此生最大的贡献就是阐述维生素的概念，年他从糙米提炼出治疗脚气病的有效成分，因含有氨基，故命名为Vitamine，在拉丁文中Vita乃是生命的意思，而–amines是胺基酸之意，但后来发现维生素并非全然含氨基，甚至于后来也发现，这些化合物有水溶性与脂溶性二种，但因他们绝对是维持生命所须，故最后依然维持Vitamin。从Eijkman开始不断着手于粗糙与磨光之间的活化因素，年他在英国伦敦服务时就发现这些因素，包括癞皮病的活化因素等，后来虽与当初有些相异之处，但概念依然不变，这也是vitamin沿用的原因。
年才被确认是烟酸(nicotinicacid或称Niacin，也称为维生素B3)。
水溶性维生素
八种维生素B与维生素C，共有九种水溶性维生素，水溶性维生素易溶于水，多余会由尿液排出体外，因而储存不易，很多类型之水溶性维生素是由细菌合成，但在宿主有细菌交代症时，或许会有维生素缺乏征状出现。
维生素B1-Thiamine
维生素B1的合成只在细菌、真菌和植物中。他是维生素学中第一个被发现营养素，维生素B1-Thiamine，顾名思义就是硫化维生素。早在爪哇岛与Eijkman之前，年日本海军军医高木兼宽(-)，是当时被日本军方送往英国学医的医师，他不认为脚气病是维生素B1缺乏所引起，错误且固执地要求海军舰艇官兵，除白米饭之外，再供应大麦、肉、牛奶、面包与新鲜蔬菜等，但这种洋玩意在年日俄战争时，依然因脚气病而大损兵力，年也许是顺应潮流，除了白米饭也混了棕色大麦米，脚气病困扰才改善。年Funk从Eijkman等的论述中，去追寻抗脚气病元素，在米糠中找到这个抗神经炎物质。年荷兰生化家BarendCoenraadPetrusJansen(-)与同事WillemFrederikDonath(-)从米糠中分离中该分子，且送到美国生化家RobertRunnelsWilliams(-)去鉴定其结晶体结构与其生理特性，当时是年，而在年同一团队合成维生素B1。
维生素B1起出的名称是Aneurin，也就是anti-neuriticvitamin的意思，这又是另一故事，但有此生理作用之结晶体，他并不存在于食物中，后来此类相关结构体统称维生素B1(Thiamine)。英国牛津生化家RudolphAlbertPeters(-)，他介绍了鸽子在缺乏维生素B1的病理生理学机制，当鸽子缺乏维生素B1时，他会失去方向感，不治疗甚至于数日后会死亡，维生素B1的投予病鸽在30分钟内完全治愈，治疗前后的变化，科学家可以很清楚地发现生理反应。这种维生素生化病变概念，后来被沿用很久。
维生素B2–Riboflavin
维生素B2原先被认为有二个组件，耐热的B1加上热稳定B2，在20年代被发现他是预防糙皮病的必要营养素。年美国小儿科医师营养学家PaulGyorgy(-)在调查实验鼠的治疗与维生素H，维生素H就是biotin，现称为生素B7，糙皮病与维生素H是无实际关联，改用米糠、肝脏或酵母等喂食，也都无效。有趣的是研究人员发现，提存物中黄绿色荧光愈强与生长成正比，屡试不爽。年从蛋白中提炼出，该物质故名为ovoflavin，但随后发现乳清亦有该物质，便沿用riboflavin。来年确认结构式后，年人工合成维生素B2。奥地利裔德籍有机化学家RichardKuhn(-)，不但精通有机化学研究对于生物化学甚至生理化学都有深入研究，年诺贝尔化学奖就颁发给他一人，诺贝尔奖委员会颁发给他的理由是「他在维生素A(carotenoids)与维生素的研究工作」，里面所言之维生素研究工作则是他研发了八种新的芬香族化合物含维生素的分析方法，包括carotenoids,flavins和维生素B6。
维生素B3-Niacin
奥地利化学家HugoWeidel(-)在年研究尼古丁时，就叙述了烟酸，尼古丁氧化成烟酸nitricacid。Funk是第一个萃取烟酸的科学家，但他认为他是维生素B1的衍生物，依然是他所谓的vitamin。年ConradAmoldElvehjem(-)从动物肝脏中提炼出烟酸，依其生理功能而命名为癞皮病防御因素与抗黑舌症因素。同年稍后TomDouglasSpies(-)发现烟酸可以治疗癞皮病。就因如此所以早期他被称为维生素PP，因为pellagra-preventivefactor的关系，后来因为烟酸是B群维生素中，被确认的第三个维生素故名为维生素B3。
维生素B5–pantothenate
维生素B5或pantothenicacid，其结构是介于pantoicacid与β-alanine之间，名字取自希腊文pantothen，其意是来自各地，其生理作用最为重要，他是合成辅酶A的要素，在蛋白质、碳水化合物与脂肪等新陈代谢，担任非常重要的角色。RogerJohnWilliams(-)在年发现。有趣的是他哥哥也是生化家RobertWilliams，同时是维生素B1人工合成者之一。
维生素B6-pyridoxine
匈牙利籍美国小儿科医师营养学家PaulGyorgy(-)在年发现此营养素，他可以治疗实验鼠的皮肤炎，他命名维维生素B6。年美国营养学家医生SamuelLepkovsky(-)从米糠中提炼出维生素B6，来年他被提名诺贝尔生理医学奖。而Harris与Folkers在年，侦测出维生素B6pyridoxine的结构，年Snell发现二个维生素B6结构，则pyridoxal与pyridoxamine。维生素B6被命名pyridoxine是为了与pyridine区隔。
维生素B7或称维生素H或辅酶R–biotin
生物素biotin是生物体固定二氧化碳的重要因素，在脂肪合成、葡萄糖新生等生化反应途径中扮演重要角色。美国生化学家DeanBurk(-)与同事德国生理学家及诺贝尔生理医学奖得主OttoHeinrichWarburg(-)在年发现生物素，从营养素中去寻找抗癌元素。
维生素B9–folicacid
在20年代科学家认为叶酸缺乏与贫血有关。英国血液学家LucyWills(-)，年她发现怀孕妇女叶酸是防止贫血重要的营养素，当时叶酸的来源被确认是啤酒酵母。威而斯医生服务于印度，在印度20年到30年代，怀孕妇女普遍患有巨血球贫血，在贫穷家庭妇女地位低，平日营养就不足，怀孕时营养缺乏更严重，威而斯发现这个营养素时，曾定名为威而斯因素。Mitchell研究团队在年由波菜中提炼叶酸，年美国氢胺公司Lederle研究室研究员E.L.RobertStokstad(-)侦测出叶酸脂化学结构式，年纯结晶体被制出，该研究团队取名folicacidboys，当时主任研究员是印度籍的生化学家YallapragadaSubbarow(-)，一系列叶酸及衍生物被研究、开发、生产、制造与贩卖。
维生素B12-Cobalamin
维生素B12的发现其实很意外，美国医生GeorgeHoytWhipple(-)在寻找治疗小狗出血疾病时，他从各类食物去追寻，后来发现动物肝脏是最好治疗恶性贫血的营养素，发表这篇论文是年。之后WilliamParryMurphy(-，)与GeorgeRichardsMinot(-，)开始寻找肝脏里的营养素，结果只找到铁而已，但明明就还有其他元素存在，后来发现犬类对含钴的化合物是无效应的，而人类恶性贫血对于维生素B12的疗效是很优良，这个报告在年发表。
年诺贝尔生理医学奖颁发医学奖，给美国的GeorgeWhipple、Minot与WilliamMurphy等，理由是他们发现可以用动物肝脏来治疗贫血，当时恶性贫血是无法治愈的疾病，当恶性贫血病患喂食动物肝脏，并有所改善时，只知肝脏内有一活性因素如此而已，维生素B12或称Cobalamin是在年才被分离出来。他无法在蔬菜或其他植物食材中发现，在肉类或牛奶中食品中，经一般新陈代谢，都可以获得该维生素。年威廉城堡案件，人们才知其所以然，该报告中指出恶性贫血患者，其胃中的内因素分泌少或无，以致维生素B12无法与内因素结合，降低小肠蠕动与消化吸收等功能，造血功能也明显不足。这些生理化学成就，曾因而被提名，但仅此而已。
年美国马利兰大学，由美国著名的莫克制药股份有限公司赞助的某研究部门MaryShawShorb(-)，她发现以LactobacilluslactisDorner(LLD)菌种，可以产生抗恶性贫血的营养素，当时命名为LLD因素，后来莫克公司主管KarlAugustFolkers(-)也加入，并送往英国AlexanderRobertusTodd(-，确认，年分离出维生素B12。年三人获得美国营养学协会所颁发之MeadJohnson奖。Todd后来获得年诺贝尔化学奖。DorothyCrowfootHodgkin(-,原名DorothyMaryHodgkin)与他的团队，在年以结晶体结构学勾勒出维生素B12化学结构式，年因而获诺贝尔化学奖，英国为欧罗巴杰出女性而发行一套五枚纪念邮票时，20辨士就是她。
维生素C–ascorbicacid
抗坏血酸一直被用于天然食品添加物或抗氧化剂等。苏格兰籍英国皇家海军外科医师JamesLind(-，年指出柠檬和青柠汁可以防止水手坏血病。年二位挪威医师在研究天笠鼠的营养素缺乏时，发现该物种易患坏血病，有别于抗脚气病因素。
匈牙利生物化学家AlbertvonNagyrapoltSzent-Gy?rgyi(-，图十一)因发现维生素C与fumaricacid在生物体的廉洁与催化作用，而获得年诺贝尔生理医学奖。事实上Szent-Gy?rgyi曾任职欧洲很多国家研究所里。年美国匹兹堡大学的CharlesGlenKing(-)成功的分离出hexuronicacid，这个结晶体曾寄到匈牙利，也证实其结晶体的生化活性，所以当颁奖给Szent-Gy?rgyi时，也曾风风云云的，但King一笑置之。因为之前是动物源的化合物，当年稍晚Szent-Gy?rgyi用了匈牙利常用的辣椒，送到英国伯明翰大学的WalterNormanHaworth(-，英国皇家化学协会百周年只显示名字而已)，当时Szent-Gy?rgyi命名为a-scorbicacid的结晶体，而Haworth则命为L-ascorbicacid，往后不同结构体或旋亮度，其生理作用也因而有所不同，并被认同。Haworth与另外同事EdmundLangleyHirst(-)，在年首次人工合成维生素C。Haworth与PaulKarrer共得年诺贝尔化学奖。
美国医师FrederickRobertKlenner(-)从年开始发表了28篇相关异体结构维生素C临床治疗报告。另一位美国分子化学家，也是年诺贝尔化学奖得主的LinusCarlPauling(-，约在年极力鼓吹高剂量服用维生素C，以提高免疫力维持正常预防普通感冒，或治疗期之重症或癌症患者。
脂溶性维生素
脂溶性维生素共有四种，则A、D、E与K。脂溶性维生素的吸收在肠道脂肪，也因此会有积聚问题。年Hopkins的实验中提到，在牛奶喂食动物除了碳水化合物、蛋白质与脂肪之外，还有其他生长所需的促进因素。年相继由威斯康辛大学的ElmerVernerMcCollum(-)，或由耶鲁大学的LafayetteBenedictMendel(-)与ThomasBurrOsborne(-)，他们着力于食物中的脂肪部分，陆续发表这些溶于脂肪的促进因素，脂溶性维生素研究因而应运而生，后来陆续发现这些其实是维生素A。
维生素A
法国实验生理学家Fran?oisMagendie(-)，在年的观察报告中，提到实验狗当营养被剥夺时，会发生严重眼角膜溃疡，且有很高的死亡率。年威斯康辛大学的HarrySteenbock(-)发表文献提到黄色植物色素(β-胡萝卜素)与维生素A。年瑞士化学家Karrer叙诉维生素A之化学结构式，年因此与Haworth共享诺贝尔化学奖。年荷兰二位生化家DavidAdriaanvanDorp(-)与JosefFerdinandArens首次人工合成维生素A。诺贝尔生理医学委员会在年，因「他们初级诠释化学与生理学与视觉感觉的链接」，颁发给RagnarArthurGranit(-，),HaldenKefferHartline(-),GeorgeWald(-)三人，维生素A与二个元素retinol和carotenes，其生理功能才为世人了解。
维生素A的发现
年，生理学家F.Magendie发现有只给狗喂水和糖，狗会发生眼角膜溃疡，并有很高的死亡率。
19世纪末，vonBunge教授在德国大学曾让他的博士生使用小动物做过滤过的饮食试验，其中博士生N.Lunin于年发表了一篇题为《饮食中的无机盐》文章，他文章中叙述，使用固定成份饮食（含有蛋白、糖、脂肪及盐）喂养小动物，而小动物都会于16-36天内死亡。但是，当一定量的牛奶加入后，他们会生存并生长2.5个月。于是他得出结论，牛奶中含有未知的营养关键因素，并建议研究人类的饮食中是否也含有这类关键物质。但N.Lunin没有继续他的研究，而是去了俄国，后来成为一位成功的儿科学专家。
据FrederickGowlandHopkins介绍说，VonBunge对这一实验结果虽然认可，但他认为这是由于固定成份饮食的制备过程导致的，而不是因为固定成份饮食缺乏“未知的关键物质”。由于VonBunge教授的影响，虽然其它人在年至年期间，也得到了相同的结果，但他们或者接受了VonBunge的观点，或者认为是固定成份饮食不合小动物的口味而引起的，均未进一步研究。
P.Knapp注意到以上的研究中还提到，未添加牛奶的小动物，还出现了眼部的症状。他在重复了上述实验，发现实验组的9个小动物在死亡前，都患上了严重的结膜炎或者角膜溃疡，以至于小动物在后期无法睁开眼睛。他在年发表了结果。
更多的人重复出了固定成份饮食对小动物的不良影响，但还是有大量的学者不承认牛奶乃至人类膳食中存在一些关键营养物质。许多人推断，这有可能是当时病菌学的迅速发展，以及疫苗的成功，使得大部分学者认为一种疾病的发生，必然是由一种致病菌引起的，从而无法与关键营养因子缺失可能致死这一事实结合起来认识。
F.G.Hopkins介绍说，自己在也得到了相同的结果，并清晰地认识到了牛奶中关键营养因子的存在，但是他一直未发表自己的文章，直到年Funk宣布分离得到了一种维生素，Hopkins才于次年发表了自己的文章和结论。
年左右，一个25岁的德国学生WilhelmStepp，在斯特拉斯堡生理化学教授F.Hofmeister的实验室里重复出了相应的结果，并开始对于关键营养因子的研究。他猜想牛奶中的这种关键因子有可能是一种“类脂”，即与脂肪相似，并可溶于乙醚和乙醇。
Stepp首先用麦面粉和牛奶准备了正常的饮食（即牛奶面包），后来又换成大米面粉与牛奶，再后来换成一种牛奶面团。使用这些正常饮食，小动物们生存得很好。他首先以把牛奶面包放到热乙醇提取12小时，然后又把牛奶面包放到热乙醚中提取12小时。当他以提取后的牛奶面包喂食小动物时，小动物全部死亡，但添加了乙醇、乙醚提取液（先把乙醚和乙醇除去）后，小动物全部存活。于是他得到结论，这些关键的物质是可以被提取出来的。
在完成这些实验的同时，Stepp从年起走向全职医生的事业道路，虽然Stepp对实验始终充满兴趣，并且他的实验一直持续到年代（那里他已经成为教授级医生），但他的大部分时间被临床工作占用了，这大大影响了他在维生素A的研究。另外，他的实验也有一定的误差，如大米面粉与牛奶一组实验结果不能与前期的实验结果有一定的冲突。
与Stepp相比起来，ElmerVernerMcCollum（–）等人便是全职的科研工作者了，充足的研究时间确保了他们得到精确的结果。McCollum通过半工半读的方式，于年获得了耶鲁大学的博士学位，随后与T.Osborne及L.B.Mendel一起做植物蛋白组成与饮食等方面的研究。Mendel帮助McCollum在威斯康星大学麦迪逊分校的农业化学系找到了一份工作，McCollum在这里建立起了全美第一个实验用大白鼠种系，并用以进行饮食研究。
McCollum开始时认为只要食品口味好，饮食就是健康的，例如对动物来说，只要适合他们的口味，量足够就可以了。但Osborne和Mendel反对这种假设，他们指出McCollum的实验不够严谨，在试验中，对动物饮食而言，仅仅有蛋白质不能保证动物的健康，还同时要给予一定的牛奶。
于是McCollum重新设计了自己的试验，并尝试去掉牛奶中的蛋白，试图发现脂质中促进生长的因子。他给小鼠连续10个星期喂处理过的饮食后，小鼠体重下降。但是给小鼠再喂黄油脂肪，小鼠体重就可以恢复，而喂橄榄油则无法恢复。
年，他和MargueriteDavis一起，通过把黄油皂化，得到了一种水溶性物质，相对于以前的因子B，他把这一物质称之为“因子A”。这是对维生素家族命名方式的肇始。年，McCollum发表了相关论文，并认为维生素B是一类物质，而非单一物质。年，脂溶性物质——因子A被正式被命名为维生素A。年，瑞典化学家PaulKarrer描述了维生素A的结构。年，两位荷兰化学家DavidAdriaanvanDorp和JozefFerdinandArens合成了维生素A。
人和大鼠缺乏维生素A时，会对眼镜造成伤害（眼球干燥症），这在当前的第三世界仍是一个多发病。
附注：维生素A与视觉成像
GeorgeWald他出生纽约的一个贫困的犹太移民家庭，在纽约大学医学院毕业，随后获得哥伦比亚大学的动物学博士学位。年他前往柏林，在OttoWarburg的实验室工作，他通过解剖动物，在动物的视网膜中得到一种光学敏感的物质——视紫质，并通过化学检测发现视网膜中有一定含量的维生素A，他来到瑞士苏黎世大学，确证了实验结果。然后他回到了德国，在一个月的时间内通过研究个青蛙的视网膜，发现了视黄醛与视黄醇（维生素A）的转化作用机制，这是视觉形成的生理化学机制。完成试验后，他才在美国的资助下离开了**德国。他后来因这一发现而获得诺贝尔奖。
维生素D
维生素D负责增加肠道对钙、铁、镁、磷、锌的吸收，在人类生理上，重要的维生素D有维生素D3与维生素D2，制造是由皮肤经UVB射线将胆固醇合成维生素D，缺乏会产生佝偻病。
美国生化家ElmerVernerMcCollm(-)与MagueriteDavis(-)在年发现喂食鳕鱼肝油，实验动物不但没有眼角膜溃疡也没有佝偻病症状。同年英国医师EdwardMellanby(-)也有相同的报告，也就是说鱼油提共了二种促进因素。年ElmerMcCollum另外做了一个尝试，他将鳕鱼肝油里面的维生素A破坏，但佝偻病小狗依然被治愈，所以存在其他促进因素，他称之维生素D，因为这是他第四个命名的脂溶性维生素。
年美国医师AlfredFabianHess(-)发现当去氢胆固醇经照射后，会转换成脂溶性维生素（现称之维生素D3），他将此化合物称之”光线等值维生素D”。年英国研究团队对他们研究的维生素D构造无法确认，于是他找了英国当时晶体结构专家JohnBurdonSandersonHaldane(-),JohnDesmondBernal(-)与DorothyCrowfootHodgkin(-)等，因是脂溶性威生素所以他们还是请教了刚得到诺贝尔化学奖的德国生化学AdolfOttoReinholdWindaus(-)，年Windaus确认该化合物就是维生素D。
威斯康辛大学的Steenbock在年做了一个实验，啮齿动物食物分二组，一组经紫外线照射，一组有机食材而已，结果取用经照射食物那组无佝偻病或被治愈，另一组则否。他就应用这种技术申请专利，最有畅销的旧经紫外线照射的牛奶，专利权到年到期，但美国几乎无佝偻病病患了。
71至72年维生素D的新陈代谢路径也更明了。在肝脏内维生素D转化成calcidiol，到肾脏时就转变为calccitriol，维生素D成calccitriol时，就像贺尔蒙一样，调节血液中钙和磷酸盐和促进健康成长和骨中的浓度等。这些发现是威斯康辛大学的HectorF.DeLuca实验室，MichaelF.Holick(-)与AnthonyW.Norman(-)及其他同事发现，并获的认证。
维生素E
维生素E的前衍物γ-Tocopherol可见于玉米油、大豆油与马格林人造油中，北美饮食中常用，但他一直未被深度开发使用。美国医师HerbertMcLeanEvans(-)与KatharineJ.ScottBishop(-)二位在年发现维生素E，而分离与纯化的工作是年GladysLudwinaAndersonEmerson(-)在加州大学完成的，年德国化学家ErhardFernholz(-)阐明维生素E结构，而瑞士有机化学家PaulKarrer(-，)研究团队在同年稍后合成维生素E，Karrer与英国Haworth共得年诺贝尔化学奖。
年的治疗报告是以早产儿生长障碍作案例，成果也相当耀眼。年EvanV.Shute与WilfredE.Shute等研究团队，以维生素E作为治疗动脉粥样硬化的研究报告，这在那心血管疾病患率的国度里，引起的震撼当然是不小，再说北美是玉米油的故乡，所以北美制药工业更是不会轻轻放下。目前他被覆以预防或修复放射治疗过程中细胞与组织损伤。
维生素K
丹麦生物家HenrikCarlPeterDam(-，)因发现维生素K而获得年诺贝尔生理医学奖，同年美国生化学家EdwardAdelbertDoisy(-)因诠释维生素K的化学特性而获奖。Dam在实验鸡只食料中发现，纵然鸡只食用脂类食物，可制造胆固醇，也正常投入食物，但却无法正常凝固血液，显然这种因素他与凝固血液有关，所以Dam把这种脂溶性维生素命名为维生素K，丹麦语凝固是Koagulation，而Doisy的理念使得合成维生素K应用于阻塞性黄疸手术，与其他出血性困扰手术均可迎刃而结。
制药业的发展
30年代中期，开始有商业发酵萃取复合维生素B与半合成维生素C片，贩卖。维生素的制造蓬勃发展之后，有一个或二个或多个结构式与维生素类似，其生理功能也类似，称为类维生素(Vitamer)，也就是vitamer乃由vitamin与isomer两字合成。另一字Provitamin或previtamin是一种可以由人类转换为维生素的物质，这种维生素原在药界是很常见。后来更因而演化甚至有食品添加物等，且各国相关健康卫生食品部门，均会有所规范以为国人生命健康与食品安全。动物饲料与饮料等维生素添加已非鲜事，蓬勃发展后的规范，使得人们的生活健康有更多的选择。
参考文献：
1.TheNobelPrizeandthediscoveryofVitamins/KennethJ.Carpenter/北京中科白殿风医院怎样白癜风治疗花费