概述
甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria,MMA)，又称甲基丙二酸血症，是由于甲基丙二酰辅酶Ａ变位酶缺陷或其辅酶腺苷钴胺素代谢障碍，导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等有毒代谢物在体内异常蓄积，引起机体代谢紊乱的一种有机酸尿症。
本病临床表现复杂，无特异性，个体差异很大，从新生儿期至成人期均可发病，以神经系统损害为主，肾脏、肝脏、血液等多系统损伤。
历史
本病由Oberholzer等于年首先报道，至今有50年历史。
近30年来，国内外对遗传性MMA的研究逐步成熟，其遗传学机制、病因、临床表现、诊断以及治疗已经逐渐明确。
是我国最常见的先天性有机酸代谢病。
发病率
国外根据新生儿筛查结果统计约为1/～1/。
我国大陆地区儿童的发病率约为1/。
河南省新生儿筛查中心筛查统计发病率高达1/。
河南为人口大省，0-14岁儿童占全国儿童人口的10.45，年出生新生儿为万，随着全面二胎政策的执行，每年新增甲基丙二酸尿症患儿亦逐年增长。
代谢途径
单纯型MMA-发病机制
1.单纯型MMA根据甲基丙二酰辅酶A变位酶的完全或部分缺失分为MUT0亚型或MUT-亚型；
2.辅因子腺苷钴胺素(cblA,cblB,orcblD-MMA)的转运或合成的缺陷导致；
3.其他引起增高原因：如甲基丙二酸差向异构酶缺乏症（MCEE），线粒体脑肌病（SUCLA2、SUCLG1），甲基丙二酸合并丙二酸血症（ACSF3），甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（ALDH6A1）（3-羟基异丁酸尿），钴胺素受体缺陷。
合并型MMA-发病机制
钴胺素细胞内代谢异常的疾病可以引起腺苷钴胺素和/或甲基钴胺素合成的扰动。通常伴有临床上显着的高同型半胱氨酸血症。
cblC缺陷可能是细胞内钴胺素代谢最常见的先天性缺陷。
cblD缺陷具有生物化学异质性。
cblF缺陷是由编码的溶酶体钴胺素输出物的LMBRD1的突变引起。
cblJ缺陷是由于ABCD4缺陷引起的，ABCD4是一种ATP结合转运蛋白，影响Cbl由溶酶体释放进入细胞质，类似于cblF。
cblX缺陷是由X连锁基因HCFC1（一种影响MMACHC表达的转录共同调节因子）的突变引起的。
分型
甲基丙二酸尿症的相关基因、酶缺陷类型及生化表型
临床表现
临床表现复杂多样，缺乏特异性；
新生儿期至成人各个时期均可发病；
可损害任何组织或器官：脑、眼、肾、肝脏、血液、胃肠道、骨骼、皮肤…以神经系统损害为主；
病情严重程度：无症状、轻症、重症、死亡。
单纯型MMA-临床表现
新生儿期迅速进展为嗜睡、呕吐、脱水、代谢性酸中毒、呼吸困难、代谢危象等。
神经系统：精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥、发育迟缓，肌张力低下，共济失调。
肝肾损害：肝脏肿大及肾小管酸中毒、进行性肾功能衰竭等。
血液系统：巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少,严重时出现骨髓抑制。
消化道症状：喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等。
免疫功能低下：少数易合并皮肤念珠菌感染,常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑,少数合并口炎、舌炎、肠病性肢端性皮炎等。
其他：可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎以及骨质疏松。
合并型MMA-临床表现
早发型
新生儿期以喂养困难、发育落后、嗜睡、肌张力低下较为常见。
神经系统：嗜睡、易激惹、发育迟缓、小头畸形、脑积水，癫痫发作、视力障碍、眼球震颤、视神经萎缩等。
肾脏：以氮质血症、微血管溶血性贫血为主的溶血尿毒综合征。
血液：巨幼细胞贫血、血小板减少、全血细胞减少。
循环系统：合并先天性心脏病、心肌病、肺动脉高压等。
溶血尿毒综合征、脑积水是CblC缺陷患儿较常见的合并症。
晚发型
神经精神异常：进行性智力运动倒退、行为异常、精神障碍是晚发型患者较常见的表现，可合并周围神经系统病变、锥体外系损害。
肾脏：血尿，蛋白尿，慢性血栓性微血管病肾损害，逐渐进展为终末期肾病。
其他：马凡综合征样症状、脊柱脊髓梗死、贫血、血栓栓塞性疾病等。
部分患者仅表现为学习困难、情绪异常等。
轻型患者可能终生不发病。
诊断
MMA-急性期治疗
MMA-长期治疗
其他治疗
小剂量生长激素有助于改善全身状况。
合并锥体外系症状、锥体束受累的患者，口服左旋多巴，苯海索，氯硝西泮，巴氯芬治疗。
抗氧化药物维生素E和辅酶Q10治疗，有助于提高视力。
肝移植或者肝肾联合移植治疗：维生素B12无效型的患者。
脑积水：脑室-腹腔分流术。
抗癫痫药物治疗。
康复治疗：特定治疗方案，不同于脑瘫、脑损伤康复。
基因治疗：尚未应用于临床。
预后
与起病年龄，疾病类型及治疗依从性有关。
早发型致死率、致残率较高，晚发型相对较轻。
单纯型患者预后差，Mut0型最重，死亡率高。
合并型患者预后相对良好，经治可获得明显改善，部分患者已经健康发育至成年，正常就学就业，结婚生育。
多数患者仍存在神经系统后遗症，康复治疗的早期干预可以降低致残率。
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