生长激素缺乏症(GHD)
是生长激素(growthhormone,GH)分泌减少或缺乏引起的生长发育障碍,是导致儿童身材矮小的内分泌原因之一,国外报道儿童期发病率在1/～1/。
重组人生长激素（rhGH）
通过促进软骨细胞增殖和蛋白质合成，以及调节体内糖、脂肪和微量元素等物质代谢，保证人体的正常生长发育[1]，是治疗儿童身材矮小相关疾病以及成人生长激素缺乏症的重要药物。
1.病因
儿童GHD病因多样,可分为特发性和器质性。
大部分GHD无明确病因，称特发性GHD，约占95%；
有明确病因的称为器质性GHD，约占5%，器质性病因主要包括中枢神经系统感染(脑炎、结核性脑膜炎等)、外伤、中枢神经系统肿瘤(颅咽管瘤、生殖细胞瘤等)等。
2.诊断依据
目前我国GHD的诊断主要依据：
①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1.88个标准差(-1.88SD)]或减2个标准差(-2SD)以下；
②年生长速率7cm/年(3岁以下)；5cm/年(3岁～青春期前)；6cm/年(青春期)；
③匀称性矮小、面容幼稚；皮下脂肪较丰满，有些患儿面痣较多，部分患儿可伴有尿崩症或者其他垂体激素缺乏。
④智力发育正常；
⑤骨龄落后于实际年龄；
⑥两项GH药物激发试验GH峰值均10μg/L；
⑦血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平低于正常。
高度怀疑GHD的临床表现
身材非常矮小（3SD）;
身高低于父母遗传靶身高1.5SD；
年龄2岁，虽然身高未达到-2SD以下，但持续1年低于平均生长速度1SD或1年内身高降低-0.5SD；
身材不矮，但持续1年生长速度低于-2SD或持续2年低于-1.5SD；
有颅脑损伤证据；
有多种垂体激素缺乏症（MPHD）的证据；
新生儿期生长激素缺乏的征象（如低血糖、黄疸）。
{⑧除外甲状腺功能低下，慢性肝、肾疾病和骨骼系统疾病
⑨骨龄较实际年龄小2岁以上。
⑩头颅MRI显示垂体缩小。}
3.生长激素激发试验
生长激素激发试验，是通过使用某种可使GH分泌增加的方法或药物，观察血液中GH的动态变化，从而了解下丘脑和垂体调节、合成与分泌GH的能力。
测定血清生长激素水平经典的试验包括：生理性激发试验（运动、睡眠等）和药物性激发试验（左旋多巴、胰岛素、精氨酸、可乐定等）。
生理状态下,GH呈脉冲式分泌,且受运动、饮食、睡眠等影响,所以随机的GH水平不能真正反映机体GH的分泌情况,因此GH激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。
正常人生长激素的分泌方式
1.特点：脉冲式分泌，与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。
2.频率：每3小时一次分泌峰，全天约8个脉冲。
3.高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。
4.分泌部位：垂体前叶分泌。
生理性激发试验
1、运动筛查试验试验于早晨8:00开始，患儿均空腹静坐15min以上，取静脉血3~5ml一次，然后快走15min，快跑5min，使运动后心率达到次/分钟以上，再取3~5ml静脉血一次，分离运动前后2次血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平。
GH缺乏者，GH峰值5ug/L；5~10ug/L为可疑或GH部分缺乏；峰值10ug/L可排除GH缺乏。运动筛查试验是生理性激发试验，一般情况下，患儿不会出现不适症状，无需特殊处理。
2、深睡眠试验夜间睡眠后60~min内取静脉血3~5ml一次，分离出血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平。GH缺乏者，GH峰值5ug/L；5~10ug/L为可疑或GH部分缺乏；峰值10ug/L可排除GH缺乏。深睡眠试验也是生理性激发试验，一般情况下，患儿不会出现不适症状，无需特殊处理。
由于生长激素激发实验重复性及准确性欠佳，建议在做激发试验时选择作用方式不同的两种药物。当两种药物试验的结果GH峰值均＞10ng/ml时，即可排除生长激素缺乏症。
激发试验是用于鉴别和诊断矮小症儿童体内生长激素是否缺乏的一种检查方法，能够为生长激素缺乏症儿童的治疗提供前期的诊疗依据。
方法：
1.激发试验的准备：激发实验前一晚22点后开始禁食，可以适量喝水。于第二天清晨8点前空腹进行化验，全过程不能吃东西，可少喝水，最好孩子进入睡眠状态。
2.激发试验的药物：生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类，一类是通过促进生长激素释放激素（GHRH）的分泌，来促进生长激素分泌峰的出现(可乐定、左旋多巴）；(避免一种药物做激发试验有15%的假阳性)。
另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素（SRIH）的释放，反过来促进生长激素分泌峰的出现。(胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明)
选择两种不同作用方式的药物试验，生长激素激发试验所用药物如：可乐定和精氨酸。
激发试验药物：药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。
GH激发试验适应症/禁忌症
胰岛素激发试验(lnsulinstimulationtest）
适应征：适用于2岁以上矮小儿童的GHD诊断。
禁忌征：对有癫痫病史、心肌缺血、怀疑全垂体功能低下者不宜做此项检查。
胰岛素低血糖激发试验禁食8h，清晨空腹平卧位状态下，抽空腹血测GH的基础值，胰岛素剂量，0.1IU/kg~0.15IU/kg，肥胖者用0.3IU/kg，采血测GH的同时测血糖，血糖低于2.8mmol/L（有学者要求达到2.2mmol/L）或比注射前降低50%以上为有效刺激。
胰岛素注射前及注射后30、60、90、min各取静脉血一次，分离出血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平和血糖。GH缺乏者，GH峰值5ug/L；5~10ug/L为可疑或GH部分缺乏。峰值10ug/L可排除GH缺乏。疑有肾上腺皮质功能低下及甲状腺功能低下者，不宜做此试验。
小儿慎用。冠心病、脑血管疾病、癫痫患者不做。胰岛素相对左旋多巴而言，不良反应较小，但因其由引起低血糖致死的报道，故在予以试验时需谨慎，并做好血糖的严密监测。
L-多巴激发试验(L-Dopastimulationtest)
适应征：适用于矮小儿中的GHD诊断。
禁忌征：癫痫、溃疡病患者慎用。
左旋多巴激发试验禁食8h，清晨空腹平卧位状态下，口服左旋多巴，成人0.5g，儿童10mg/kg体重，如15kgspan=""，口服0.g，15~30kg，口服0.25g，30kg，口服0.5g，于服药前后0、30、60、90、min各取静脉血一次，分离出血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平。
服用左旋多巴后血清GH峰值上升到10ng/mL以上可排除GH缺乏，5~10ng/mL说明不完全性生长激素缺乏，5ng/mL说明完全性生长激素缺乏。约半数人服左旋多巴后有恶心、呕吐等反应，一般持续约半小时，多不严重。
可乐定发发试管(Clonidinestimulationtest)
适应征：适用于矮小儿中的GHD诊断。
禁忌征：有脑血管疾病、冠状动脉供血不足、精神抑郁，窦房结功能低下慎用。
可乐定激发试验禁食8h，清晨空腹平卧位状态下，给予可乐定4ug/kg一次口服，于用药前后0、30、60、90、min各取肘静脉血一次，分离出血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平。
服用可乐定后血清GH峰值上升到10ng/mL以上可排除GH缺乏，5~10ng/mL说明不完全性生长激素缺乏，5ng/mL说明完全性生长激素缺乏。其降压作用多在服药后0.5~1h出现，2~3h达最高峰，可持续4~6h。部分患儿出现嗜睡。另据报道，卧位可以减少可能由于血压、脉搏下降所引起的恶心、呕吐等不良反应，但不能避免嗜睡副作用。
精氨酸激发试验（Argininestimulationstest)
适应征：适用于矮小儿童的GHD诊断。
禁忌征：高氯性酸中毒、肾功能不全、无尿者禁用。
精氨酸激发试验禁食8h，清晨空腹平卧位状态下，半小时内静脉滴注精氨酸盐0.5g/kg体重。最大量不超过20g（溶于注射用水，总量为~ml）于滴注前后0、30、60、90、min各取静脉血一次，分离出血标本的血清，应用放射免疫法检测GH水平。
滴注精氨酸后血清GH峰值上升到10ng/mL以上可排除GH缺乏，5~10ng/mL说明不完全性生长激素缺乏，5ng/mL说明完全性生长激素缺乏。滴注精氨酸虽无任何不适及副作用，但漏到皮下则对局部有刺激作用，会产生痛、肿反应。若滴注太快可引起流涎、潮红及呕吐等[5]，故精氨酸滴注须计算滴速。
胰高血糖素试验
适应征：适用于矮小儿中的GHD诊断。
禁忌征：严重肝功能损害者、有癫痫病史、心肌缺血、怀疑全垂体功能低下者不适宜此试验；对胰高血糖素过敏者禁用
3.激发试验的给药途径：不同时间内，分别采用口服可乐定和静脉滴注精氨酸两种用药方式。可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。
4.激发试验的采血：分两天进行，（采血的前一天22:00后禁食、禁水）第一天：打静脉留置针，口服可乐定后，0、30、60、90分钟各采血一次；第二天静脉滴注精氨酸（30分钟内滴完），开始静滴精氨酸（30分钟之内滴完）起0、30、60、90分钟各采血一次。
GH药物激发试验要点
激发试验采血时间及次数：
①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值;
②口服可乐定后每半小时采血1ml一次，分别标记为可乐定30、60、90分钟;
③可乐定90分钟采血结束后冲管，直接静脉输精氨酸溶液，保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间，半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、分钟。
标准的生长激素激发试验需要在不同时间内，用两种药物(静脉用药方式必选一种)，分别做2次激发试验，总共需要采8-9个时间点的血，去测生长激素水平。
只用一种药物激发，或是两种药物同时用(可能有叠加作用)，或是只选择两种口服药(存在消化道吸收快慢影响)，或两种药物是同一种作用机理的激发试验，都是不规范的，可行性不高。
5.生长激素激发试验结果判断：任一次生长激素(GH)峰值＞10ng/ml为正常（不缺乏）；GH峰值在5ng/ml~10ng/ml为部分缺乏;GH峰值＜5ng/ml为完全缺乏。
6.注意事项：服用了降压药（可乐定），所以试验过程中患儿需卧床休息，监测血压，如中途要上厕所需家属陪同，试验结束后再观察一会儿，一般不需特殊处理。
4.GHD的治疗方法
GHD的治疗药物通常是生长激素(GH)，当人体内的生长激素缺乏时，我们想到的一定是通过补充外源性的生长激素来治疗。
符合GHD的诊断标准，无论特发性或继发性均可用生长激素（GH）治疗。
治疗剂量：
儿童期：0.-0.15U/(kg*d)
青年期：0.-0.2U/(kg*d)
疗程：
开始治疗的年龄越小，疗效越好；
治疗时间越长，身高改善越显著。
rhGH的治疗剂量生长激素有助于促进骨骼生长，但是其治疗效果有剂量效应，同时存在个体差异，但不能随意使用，不同的疾病起始剂量不同，详见下表。rhGH治疗应该采用个体化的治疗，应该从小剂量开始，最大不超过0.2U/（kg·d）。一般为改善成年身高，应至少治疗1年以上。GHD患者应及早诊断和治疗，以期在青春前期获得最大的身高增长。rhGH治疗应采用个体化治疗，宜从小剂量开始，目前推荐剂量为0.~0.15U/kg.d，每晚睡前皮下注射一次，或每周总量分6~7天注射方案，最大剂量不宜超过0.2U/kg.d。青春期rhGH治疗剂量高于青春期前的剂量。
对于Turner综合征患儿的起始治疗时间，身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始[3]。但对于较小年龄开始使用生长激素治疗的患儿，目前尚缺乏足够的有关生长激素长期疗效和安全性的循证医学证据。
Noonan综合征患儿的推荐剂量则为0.mg/m2.d。rhGH治疗开始越早，效果越好。此外，由于Noonan综合征患者的白血病和某些实体瘤发病率高于普通人群，建议开始rhGH治疗时，应进行严密观察随访肿瘤易感性的问题。
PWS儿童患者的推荐剂量为1mg/m2.d，并根据IGF-1的水平调整剂量，使IGF-1维持在+1~+2身高标准差数值（SDS），对于成人期PWS患者，治疗剂量推荐0.1~0.2mg/d，监测IGF-1水平保持在0~+2SDS。
对于PWS患儿，应该通过体表面积的计算而更加精准的使用rhGH的剂量。推荐从较小剂量0.5mg/m2.d开始，于数周至数月内渐增至1mg/m2.d，并根据IGF-1的水平进行相应调整，使IGF-1水平保持在+1~+2身高标准差数值（SDS）。
对于成人期的PWS患者，治疗剂量推荐0.1~0.2mg/d，监测IGF-1水平保持在0~+2SDS。
根据欧洲指南，ISS治疗的身高指标为低于平均身高的2~3个标准差，建议开始治疗年龄为5岁至青春期早期[4]。国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件[3]：1.身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高减2个标准差；2.出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；3.排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；4.GH药物激发试验GH峰值≥10μg/L；5.起始治疗年龄为5岁。
SGA患儿的rhGH推荐剂量为0.15~0.2IU/kg.d。原则上应根据体重的变化和血清IGF-1来调整剂量，治疗开始时身高与遗传身高差距越大，治疗效果越好。
此外，临床上，儿童内分泌医生还应根据体重、青春期状态选择初始治疗剂量，在治疗过程中使IGF-1水平保持在正常范围内。而且，血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全评估的指标。
儿童期的患者使用rhGH：
0.～0.05mg/(kg·d)即0.～0.15U/(kg·d)
青春期的患者使用rhGH：
0.～0.07mg/(kg·d)即0.～0.2U/(kg·d)
rhGH治疗宜从小剂量开始,遵从个体化治疗,最大量不宜超过0.2U/(kg·d),治疗过程中根据生长速率及监测生化指标调整药物剂量。
rhGH的给药方式
rhGH治疗采用每周6-7d给药方式，于睡前30min皮下注射。常用注射部位为大腿中部外侧面，也可选择上臂或腹壁等处。1个月内不要在同一部位注射2次，两针间距1.0cm左右，以防短期重复注射导致皮下组织变性，影响疗效。
GHD的患者应及早诊断和治疗，疗程不宜短于1-2年；治疗的年龄越小疗效越好；疗程越长其身高SDS的改善越显著。
停药指征：
为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合。
过渡期GHD患者为获得成年后正常体成分的维持及糖脂代谢平衡等益处，建议继续使用rhGH。
成人GHD为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等，应继续rhGH治疗，但治疗剂量较小：男性0.6U／d，女性0.9U／d，老年患者0.3U／d。
5.评价疗效
rhGH治疗第一年有效反应的指标为:
①身高SDS增加0.3～0.5以上；②生长速度较治疗前增加3cm/年；③生长速率SDS1。
长期治疗效果该怎么评价呢？
1.成人身高SDS①;
2.成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值；
3.成人身高与预测身高的差值；
4.成人身高与遗传靶身高的差值。
长期治疗效果评价指标为成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。
另外，IGFl水平是评价rhGH安全性和依从性的主要指标。在治疗过程中应维持IGFI水平在正常范围内。在依从性较好的情况下，若生长情况不理想，且IGFl水平较低，可在批准剂量范围内增加rhGH剂量；在最初治疗2年后，若血清IGFl水平高于正常范围，特别是持续高于2.5SDS，可考虑减量或停药。
治疗安全性
rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3％，目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。
有些症状在治疗初期会出现，有些不良反应（比如甲状腺功能低下）则在治疗数月内甚至治疗1年后出现，因此，进行生长激素替代治疗之前需要进行甲状腺功能的检查，如果有甲减需要先将甲状腺功能调整到正常水平再开始治疗，同时在治疗中每3个月复查一次甲功。
rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率
应用生长激素治疗期间如何配合营养？
1，要科学饮食，注意保证蛋白质饮食，保证每天主要的营养比例合适。因为身体生长加快，每天所需要的热量增加。一般总能量的50％从碳水化合物即从米面和杂粮中获得，35％由脂肪补充，另外15％为蛋白质，如牛奶、鸡蛋、瘦肉和鱼等。高蛋白饮食可保证儿童生长发育。早上喝一袋奶，晚上喝一袋酸奶，一天吃两个鸡蛋，平时吃一些富含蛋白质的豆类、鱼虾、瘦肉，保证蛋白质1.5~2克/（千克·天）。
2，合理补充各种维生素和矿物质。维生素是维持人体正常生理功能、调节人体新陈代谢所必需的一类物质，可以由食物供给。由于治疗期间骨骼生长，机体对维生素D和钙、锌的需要量增加，应适量补充钙剂和维生素D，甚至多种维生素，有利于患儿的生长发育，真正发挥生长激素的作用。维生素A缺乏可导致骨的短粗并压迫经过骨管的神经，维生素C缺乏导致骨的细胞间质形成不足。要补充富含维生素的水果、蔬菜、瓜类等。维生素D缺乏使骨的钙化不足，引起骨的软化和弯曲，身材矮小。要充分接受阳光照射，多在户外活动，以促进皮肤合成维生素D。
3，各种微量元素是保证孩子长高所必需的。碘是合成甲状腺激素所必需的，碘对体格生长和智力发育有重要影响。钙是构成骨骼的主要成分，毫升牛奶中含钙毫克，是最好的补钙剂。骨的生长需要充足的钙、磷及微量的镁和锰。贫血的孩子长不高，要注意吃富含铁的食物。锌不足可使生长发育迟缓、厌食。锌还有促发育、促长高的作用，要补充富含微量元素的食物。
4，充足和调配合理的营养是儿童生长发育的物质基础，必须不断地从外界吸收各种营养物质，尤其是足够的热量和优质蛋白。由于生长所需的热量消耗是儿童发育期特有的，如果吃的不够，热量不足，生长发育就会停顿或迟缓。
总之，要保证孩子的均衡营养，才能保证良好的生长发育，保证使用生长激素时的疗效。
瑚珊