Thematrixincancer（癌症中的基质）
细胞外基质是所有组织和器官的基本核心成分，对多细胞生物的生存至关重要。从有机体发育的最早阶段到死亡，它调节和微调身体的每一个细胞过程。在癌症中，细胞外基质在生化、生物力学、结构和地形水平上发生改变，近年来，对基质在实体肿瘤中重要性的研究和认识呈指数级增长。再加上研究基质和细胞-基质相互作用的各种元素的新技术的进步，我们也开始看到以基质为中心的基质靶向癌症治疗的部署。本文综述了实体癌（包括乳腺癌、胰腺癌和肺癌）中基质生物学的许多方面，旨在强调基质的一些新的相互作用以及基质对肿瘤发生、进展和转移播散的影响，然后总结该领域正在进行的工作在开发治疗肿瘤和肿瘤转移的共同靶向基质。
细胞外基质是人体所有组织和器官中普遍存在的无细胞成分。基质分子通常被分泌并组装成不溶性实体（尽管它们在需要之前可以保持可溶性），并且基质在生物体发育、组织修复以及组织和器官在整个生命周期中的稳态过程中至关重要。除了为常驻细胞提供建筑和机械支持和保护外，基质还提供了一个调节和微调每个细胞过程的不同线索库，包括细胞增殖和存活、细胞命运决定、细胞迁移和侵袭以及组织形态发生。
基质由数百个不同的积木组成，这些积木组合或结合在一起形成一个巨大的三维超分子实体。由众多基质成分相互作用形成的各种几何形状、形状、结构和拓扑结构的数量级从纳米到毫米不等（图1）。再加上编码基质蛋白的mRNA的转录后剪接和基质成分的广泛翻译后修饰，机体可以产生几乎无限的基质阵列。矩阵也是动态的，随着时间的推移不断地进行重构和更新，以及对扰动的响应。
在癌症中，基质变得高度失调，同时起着促肿瘤和抗肿瘤的作用。事实上，肿瘤结缔组织增生在一些实体肿瘤中很常见，类似于慢性组织纤维化的许多方面3（方框1）。失去正确的基质组织和内稳态通常被认为是实体瘤的标志。此外，与实体瘤发病和进展相关的基质变化通常是过渡期事件的驱动因素和标志物。重要的是，肿瘤细胞和非恶性基质细胞都有助于基质的沉积和重塑，并因此受到基质沉积和重塑的影响。
在过去的三十到四十年中，对基质在癌症中的重要性研究和认识呈指数级增长。此外，在过去的10-15年中，基质已成为癌症的预测、诊断和预后伴随生物标志物以及新的治疗靶点的储存库，许多实验室致力于开发和验证这些新的研究领域。本文将简要介绍肿瘤基质的许多方面，重点介绍其在肿瘤发生、进展和转移扩散过程中的相互作用和影响，然后总结一些针对实体癌基质的治疗方法。尽管所讨论的许多概念与大量实体肿瘤相关，但实例来自促结缔组织增生性肿瘤（即，以慢性炎症、成纤维细胞扩张和活化、血管生成增加为特征的肿瘤，尤其是重塑和通常交联的基质分子水平增加），包括乳腺癌、胰腺癌和肺癌，因为它们通常与致密的纤维化间质有关，是一些研究最为深入的肿瘤类型。
图1癌症中的基质变化。细胞外基质在肿瘤发生发展的过程中在许多方面都发生了改变。除了生化变化外，基质的生物物理性质也很重要，包括纳米形貌、微观形貌和宏观形貌、分子密度、刚度、刚度和张力。生物化学和基质成分的局部变化主要由局部和/或招募的非恶性基质细胞驱动，而肿瘤细胞在较小程度上驱动，在肿瘤内形成独特的空间隔室（图a），除其他外，将导致，生长因子、细胞因子和无机分子局部隔离的变化（b组）。这些变化也会改变水合作用（主要是作为大聚阴离子多糖（如硫酸软骨素和透明质酸）水平的函数）（图c），从而影响分子在整个肿瘤中的扩散和灌注。基质翻译后修饰的改变，如羟基化或酶交联（图d），通常会导致基质生物力学特性的改变（图e），进而激活肿瘤微环境中所有细胞内的机械感觉通路。基质成分的沉积改变基质密度（图f），引发基质结构和组织以及孔隙率的变化（图g），再加上异常基质降解和周转（图h），显著改变呈现给细胞的粘附和相互作用配体的数量和间距（图i）。
BOX1基质在组织纤维化和与癌症的联系。
身体治愈受伤组织的能力对生存至关重要。然而，任何器官的慢性或反复损伤或刺激都可能导致无法愈合和组织纤维化的发生。器官进行性纤维化与许多实体肿瘤中的纤维增生有着共同的细胞和分子途径，包括大量细胞外基质成分的过度积累。
重要的是，几乎所有的组织纤维化病例都会导致组织功能的逐渐丧失。在急性创伤修复中，器官纤维化与组织瘢痕形成在基质的组成和体积上都不同。纤维化与实体瘤进展之间的密切关系已有文献记载，涉及许多基质分子。除了在实体瘤的进展中发挥作用外，异常组织重塑的潜在条件也是癌症发病的重要危险因素。例如，环境引起的肺纤维化疾病（如慢性阻塞性肺疾病和肺气肿）增加了肺癌的发病率和进展。肝纤维化，尤其是由酗酒、营养缺乏、非酒精性脂肪肝或肝炎引起的肝硬化，也会增加肝细胞癌的风险。
在乳腺中，高乳腺密度（以致密的乳腺组织基质为特征）和纤维性乳腺疾病与乳腺癌的易感性有关。此外，在非肿瘤事件的驱动下，次级器官潜在的纤维化可以在这些组织中产生支持肿瘤的微环境，增强循环肿瘤细胞的未来定植。这些纤维化组织中的基质重塑类似于转移前小生境的形成，这是转移研究领域的一个新兴概念。因此，作为非肿瘤相关组织纤维化的一部分发生的基质重塑可能创造微环境，促进组织的原发性和继发性显性定植；研究这些联系是一个紧张的研究领域。
图2基质变化调节癌症细胞内信号。细胞外基质的变化调节了许多细胞内信号通路。细胞表面受体是细胞内信号起始的主要中枢，触发细胞核内基因表达的下游变化。这些变化最终调节细胞粘附、细胞骨架动力学、细胞侵袭和迁移、细胞增殖和存活、分化、干细胞样行为、上皮-间充质转化（EMT）程序、细胞代谢、化疗敏感性，以及生长中的肿瘤内基质分子和基质重塑酶的进一步分泌。细胞外信号的主要传感器是整合素，它将这些生物化学和生物力学信号与其他输入（如生长因子信号）整合在一起。整合素异二聚体由一个α亚单位和一个β亚单位组成。迄今为止，已知18个整合素α亚单位和8个β亚单位异二聚成24个不同的整合素对。其他传递基质线索的受体包括上皮盘状结构域受体（DDR）、多配体聚糖和透明质酸受体CD44。通常认为，由于基质（包括其维度和分子组成）的变化而引起的生化或生物力学信号的任何扰动都发挥着重要的相互关联的作用，这些作用可能是致瘤的、抗肿瘤的或两者兼有。
BOX2其他翻译后修饰的基质成分。
糖基化
许多细胞外基质分子糖基化，往往在多个地点。这种糖基化分别涉及从蛋白质中或向蛋白质中依次去除或添加单个碳水化合物（聚糖）。在糖蛋白中，连接的聚糖根据其所连接的氨基酸残基分为N-连接（Asn）或O-连接（Ser/Thr）。糖基化在基质分子的折叠、有序分泌和组装中起着重要作用。异常糖基化在实体肿瘤中很常见，特异性聚糖积极推动肿瘤的发展和进展。靶向肿瘤聚糖和糖基化事件可以提供。
瓜氨酸化
高瓜氨酸化（精氨酸转化为瓜氨酸）导致静电电荷的变化和基质分子的折叠，如胶原蛋白和纤维连接蛋白。升高的肿瘤瓜氨酸化通常是由肽精氨酸脱氨酶的过度表达驱动的。过度瓜氨酸化改变细胞-基质粘附并增强转移，部分通过改变整合素结合动力学并随后激活FAK-SRC和ILK-parvin通路。
氧化
基质分子极易被氧化，从而导致蛋白质结构、功能和周转的改变，以及活性的丧失（或偶尔获得）。氧化蛋白的积累，由于生成增加或去除减少，与衰老和癌症有关。在参考文献中对基体氧化进行了深入的评述。
乙酰化
基质成分如糖胺聚糖的乙酰化改变了碳水化合物链的复杂性和大小。这些变化具有重要的后果，因为大多数糖胺聚糖的功能是由其分子结构和质量决定的。
磷酸化
基质成分如胶原蛋白、纤维连接蛋白和骨桥蛋白的磷酸化已被报道。磷酸化在调节基质的生物学特性和细胞与基质的相互作用中起着重要作用，包括细胞的附着和扩散。生理性基质激酶的特性、细胞内和细胞外的作用正在研究中，包括它们的失调在癌症中的作用。
羟基化
基质羟基化，尤其是胶原蛋白中脯氨酸和赖氨酸的羟基化，对其正确折叠、组装、分泌和稳定性至关重要。羟脯氨酸和羟赖氨酸是胶原蛋白的主要成分（前者也存在于弹性蛋白的较低水平），它们有助于其不寻常的韧性和弹性。前胶原赖氨酸，2-酮戊二酸5-双加氧酶（PLODs）羟基化前胶原赖氨酸，形成成熟胶原纤维所需的稳定原胶原三螺旋。PLOD在许多癌症类型中表达增加，通常与不良预后相关，包括乳腺癌、食管鳞状细胞癌、胰腺癌、肝细胞癌和结直肠癌。脯氨酸羟基化需要抗坏血酸（维生素C）。虽然维生素C在癌症中的各种作用已经被讨论过，但是由于严重的维生素C缺乏（坏血病）引起的胶原合成的改变是否在肿瘤基质动力学中起着重要作用还有待观察。
硫酸化
硫酸化可拉坦、肝素和软骨素链是重要的调节基质生长因子结合和水合作用。硫酸酯酶如SULF1和SULF2的失调在许多癌症中可见，导致蛋白多糖硫酸化的显著变化，具有致瘤和抗瘤作用。
BOX3衰老的基质和癌症。
在老化过程中，细胞外基质成分发生改变，并通过减少或异常沉积、增加碎片和降解、改变交联和蛋白质聚集体的积累而受损。这些变化共同导致了许多与年龄相关的疾病，这些疾病是由细胞行为和表型的变化所决定的。由于许多基质分子表现出很长的半衰期，通常在一些组织中以年为单位测量，这使它们暴露于累积修饰的可能性，例如通过产生晚期糖基化终产物。最近发表了一篇关于肿瘤进展中衰老微环境的综述，包括在衰老背景下对抗性多效性的讨论。特别是，有一个新兴的概念，即某些基质分子驱动表型，在生命早期增加细胞适应性，但在衰老的有机体中变得有害。
基质完整性的丧失是组织老化的主要标志。据估计，在皮肤等组织中，仅胶原蛋白质量每年以1%的速度下降。将衰老的细胞放入年轻的基质中可以使它们恢复活力，突出显示细胞微环境是如何促进细胞衰老的。组织基质的老化也受到外在因素的加速。例如，皮肤的光老化显著改变了基质的蛋白质组组成，使其更接近于本质上老化的皮肤。
最近，老化基质在癌症中被证明是重要的。与衰老的成纤维细胞相比，年轻的真皮成纤维细胞分泌更高水平的各种基质成分，包括蛋白多糖、糖蛋白和软骨连接蛋白。特别是，与年龄相关的基质分子透明质酸和蛋白多糖连接蛋白1（HAPLN1）水平的降低改变了黑色素瘤细胞的基质排列和侵袭，减少了免疫浸润的抑制。HAPLN1水平的降低也起到了增加前哨淋巴结通透性的作用，导致远处转移增加。这项研究有助于阐明为什么黑色素瘤在50岁以上的患者中通常更具侵袭性，同时也解释了为什么他们通常更容易对检查点抑制剂疗法产生反应。它也开始解决一些关键问题，比如在年轻基质细胞中发生的肿瘤始发事件是否会表现出与旧基质中相同事件相同的外显率和结果。
BOX4基质在癌细胞迁移和侵袭中的作用。
细胞通过三维肿瘤微环境的侵袭是非常具有挑战性的，因为细胞必须通过复杂和典型的致密（高促结缔组织增生）或特殊（基底膜）基质挤压。在考虑这些挑战时，必须同时考虑细胞外基质的局部和整体性质。例如，单个基质纤维的刚度和所有相互连接的超分子基质元素的体积特性都会影响细胞穿过肿瘤基质的能力。基质孔径（图1）和预先存在的通道也会改变细胞的侵袭特性以及基质结构的排列。
基质各向异性可以指导癌细胞的迁移，并使细胞运动所需的力量的整体协调。此外，肿瘤内和肿瘤周围的癌相关成纤维细胞具有高度收缩性，可诱导原纤维胶原基质中的变形场；这些场向细胞（包括巨噬细胞和可能的癌细胞）提供远距离的、力介导的物理线索，以引导移行。在某些情况下，没有所谓的癌相关成纤维细胞（leadercancer-associatedfibroblasts）的帮助，癌细胞无法侵入局部基质，这些成纤维细胞在物理上和蛋白质水解上通过基质生成轨迹或高速公路，被癌细胞利用。基质在癌细胞侵袭中的作用在参考文献中有很好的阐述。
BOX5癌症中的基质突变和选择性剪接。
在肿瘤基因组图谱（TCGA）和其他数据集中，有大量的细胞外基质基因突变的报道，但是很少有人